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# Estudios de ligamiento y de asociación genética (GWAS)

- Diseño de estudio

Buscan qué región o variante del genoma acompaña a una enfermedad: en familias (ligamiento) o comparando enfermos y sanos (asociación).

Actualizado 13 nov 2026

## Lo esencial

- Ligamiento: en familias; mide si un marcador y la enfermedad se heredan juntos; puntuación LOD ≥ 3 (razón de 1 000 a 1) sugiere ligamiento.
- Asociación: casos y controles no emparentados; compara frecuencias de alelos o genotipos (OR).
- GWAS: sin hipótesis previa; umbral habitual p

En esta página

- Lo básico Lo esencial
- Qué es
- Cómo se arma
- Ejemplo resuelto
- Ligamiento, gen candidato y GWAS
- Marcadores
- Cuándo se usa
- Errores frecuentes
- En otras secciones

- Estudio Para recordar
- Póngase a prueba

- Conexiones Conexiones

## Qué es

Los estudios de ligamiento siguen en familias con varios afectados qué marcadores genéticos se heredan junto con la enfermedad, y sirven sobre todo para genes de efecto grande. Los estudios de asociación comparan la frecuencia de variantes entre casos y controles no emparentados: primero con genes candidatos elegidos por hipótesis y hoy con estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que prueban cientos de miles a millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Como se hacen tantas pruebas, exigen un umbral de significación muy estricto y replicación.

## Cómo se arma

- Se genotipan casos y controles con un chip de SNP; se controla la calidad del genotipado.
- Se corrige la estratificación (ascendencia) con componentes principales o controles de la misma población.
- Cada SNP se prueba por separado; los resultados se muestran en un gráfico de Manhattan.
- Los hallazgos se confirman en una muestra independiente de replicación.

## Ejemplo resuelto

- GWAS con 2 000 casos y 2 000 controles (4 000 alelos por grupo). Se prueban 1 000 000 de SNP.
- SNP X: alelo de riesgo en 1 200 alelos de casos (30 %) y 1 000 de controles (25 %).
- OR alélico = (1 200 × 3 000) / (2 800 × 1 000) = 1,29.
- Ji cuadrado ≈ 25,1, con p ≈ 5,5 × 10⁻⁷: significativo para una sola prueba.
- Umbral de genoma completo: 0,05 / 1 000 000 = 5 × 10⁻⁸. El p de X es unas 11 veces mayor.
- Lectura: X es prometedor pero no alcanza significación de genoma completo; necesita replicación en otra muestra.

## Ligamiento, gen candidato y GWAS

| Enfoque | Quiénes | Qué detecta mejor | Limitación principal |
| --- | --- | --- | --- |
| Ligamiento | Familias con varios afectados | Genes raros de efecto grande | Regiones amplias; poca potencia en enfermedades complejas |
| Gen candidato | Casos y controles | Variantes en genes elegidos por hipótesis | Muchos hallazgos no se replicaron |
| GWAS | Miles de casos y controles | Variantes frecuentes de efecto pequeño | Comparaciones múltiples; variante marcadora, no causal |

## Marcadores

- GWAS
- SNP
- LOD
- 5 × 10⁻⁸

## Cuándo se usa

- Han identificado regiones asociadas a diabetes tipo 2, degeneración macular, enfermedades autoinmunes y muchos cánceres.
- Combinar muchas variantes da puntuaciones de riesgo poligénico, cuya utilidad clínica aún es limitada.

## Errores frecuentes

- Usar p

## Para recordar

Un millón de preguntas al genoma exigen un sí muy rotundo: cinco con siete ceros delante.

## Póngase a prueba

Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.

## ¿Por qué el umbral de un GWAS es 5 × 10⁻⁸?

Por el ajuste de Bonferroni de 0,05 para cerca de un millón de pruebas independientes: 0,05 / 1 000 000.

## ¿Qué es la estratificación poblacional?

Diferencias de ascendencia entre casos y controles que crean asociaciones falsas entre un SNP y la enfermedad.

## Alelo de riesgo en 30 % de los alelos de casos y 25 % de los de controles. ¿OR alélico?

(0,30/0,70) / (0,25/0,75) = 0,429 / 0,333 ≈ 1,29.

## ¿En qué se diferencia el ligamiento de la asociación?

El ligamiento estudia la herencia conjunta de marcador y enfermedad dentro de familias; la asociación compara frecuencias en casos y controles no emparentados.

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## En otras secciones

- [Polimorfismos del ADN, ligamiento y huella genética](https://durgical.com/bioquimica/temas/polimorfismos-del-adn-ligamiento-y-huella-genetica/)
- [Pruebas genéticas: qué encuentra cada una](https://durgical.com/bioquimica/temas/pruebas-geneticas-que-encuentra-cada-una/)

## Conexiones

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Contenido educativo sobre métodos epidemiológicos y estadísticos; los ejemplos usan números inventados para enseñar el cálculo. No es una guía clínica ni normativa: las normas colombianas vigentes se consultan en las fuentes oficiales.

Fuentes: [Genome-Wide Association Studies Fact Sheet](https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Genome-Wide-Association-Studies-Fact-Sheet) (National Human Genome Research Institute, 2020); [Genetic Epidemiology](https://archive.cdc.gov/www_cdc_gov/genomics/resources/books/genepi2.htm) (Centers for Disease Control and Prevention, 1997); [Bonferroni's method](https://www.itl.nist.gov/div898/handbook/prc/section4/prc473.htm) (NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical Methods, National Institute of Standards and Technology, 2012).

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