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# Oncología de precisión: mutaciones conductoras, biomarcadores y biopsia líquida

Analizar los genes de un tumor puede mostrar qué fármaco dirigido podría funcionar. Los tumores cambian, así que a veces hay que repetir el análisis.

Actualizado 12 nov 2026

Los cánceres crecen a partir de células que acumularon mutaciones durante años. Unas pocas, las conductoras, dan al tumor su ventaja de crecimiento, y muchos tumores siguen dependiendo de una de ellas. La oncología de precisión analiza el tumor (en tejido o en sangre) en busca de esas dianas y les asigna fármacos. Como los tumores son mezclas de subclones en evolución, un análisis es una instantánea, y la resistencia suele aparecer como una mutación nueva.

## Lo esencial

- Las mutaciones conductoras dan ventaja de crecimiento; las pasajeras solo acompañan y no son dianas útiles.
- Adicción oncogénica: muchos tumores dependen de una sola vía hiperactiva, de modo que bloquearla (imatinib para BCR-ABL, osimertinib para EGFR) puede hacer colapsar el tumor.
- Letalidad sintética: las células tumorales que ya carecen de una vía de reparación del ADN (BRCA1/2) mueren cuando se bloquea una segunda (inhibidores de PARP), mientras que las normales sobreviven.
- Los diagnósticos complementarios (companion diagnostics) son pruebas aprobadas junto con un fármaco concreto para seleccionar pacientes.
- La biopsia líquida mide el ADN tumoral circulante (ADNtc) en sangre; puede evitar una biopsia de tejido y seguir mutaciones de resistencia en el tiempo.
- La heterogeneidad tumoral implica que una sola biopsia puede pasar por alto subclones importantes.

## Evolución del cáncer y mutaciones conductoras

Cuando se diagnostica un cáncer, este lleva años evolucionando a partir de unas pocas células precursoras. Cada división puede añadir mutaciones, así que el tumor primario y sus metástasis contienen subpoblaciones emparentadas pero distintas. Entre los muchos cambios, los conductores son los que activan oncogenes (como EGFR, fusiones de ALK, BRAF V600E, KRAS, amplificación de HER2) o anulan supresores tumorales y la reparación del ADN (como TP53 o BRCA1/2). El descubrimiento de fármacos dirigidos parte de estos conductores: se identifica la proteína alterada y se diseña una molécula pequeña o un anticuerpo contra ella.

## Adicción oncogénica y letalidad sintética

- Adicción oncogénica: la leucemia mieloide crónica depende de la cinasa BCR-ABL, e imatinib produce respuestas profundas; imatinib también controla los tumores del estroma gastrointestinal impulsados por KIT mutado.
- El cáncer de pulmón con EGFR mutado responde a inhibidores de EGFR como osimertinib; el cáncer de mama con amplificación de HER2 responde a trastuzumab.
- Letalidad sintética: perder una de dos vías de reparación es tolerable, perder ambas es letal. Los tumores con BRCA mutado carecen de recombinación homóloga; los inhibidores de PARP (olaparib) eliminan la vía de respaldo y las células tumorales mueren.
- Los ensayos canasta agrupan a los pacientes por la diana de su tumor y no por el órgano, lo que ha llevado a aprobaciones agnósticas de tejido, como pembrolizumab en tumores con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento y larotrectinib en fusiones de NTRK.

## Biomarcadores en la práctica

Las pruebas de biomarcadores buscan genes, proteínas u otros rasgos del tumor que predicen beneficio o falta de beneficio. El análisis del tumor (somático) es distinto del análisis hereditario (germinal); si una prueba tumoral sugiere un cambio heredado, se ofrece asesoría genética. Algunas pruebas miran un solo marcador; los paneles multigénicos y la secuenciación amplia miran muchos a la vez. La carga mutacional tumoral cuenta las mutaciones y puede ayudar a predecir la respuesta a algunas inmunoterapias.

- Marcadores predictivos: receptores hormonales y HER2 en el cáncer de mama; EGFR, ALK y otros conductores en el cáncer de pulmón; BRCA y otros genes de reparación para los inhibidores de PARP.
- Selección negativa: no se espera que un tumor colorrectal con KRAS mutado se beneficie de anticuerpos anti-EGFR como cetuximab.
- Los resultados pueden ser accionables (un fármaco aprobado afín o un ensayo), mostrar que un fármaco probablemente no funcionará o ser variantes de significado incierto que no orientan el tratamiento.

## Heterogeneidad tumoral

Distintas zonas de un tumor, y distintas metástasis, pueden portar mutaciones diferentes. Una biopsia pequeña de un solo sitio puede pasar por alto un subclón que más tarde impulse la resistencia, y las lesiones pueden responder de forma desigual al mismo fármaco. Los biomarcadores también cambian con el tiempo, sobre todo bajo la presión del tratamiento, por lo que el análisis puede repetirse cuando el cáncer progresa o reaparece.

## Biopsia líquida y ADN tumoral circulante

Las células tumorales que mueren liberan fragmentos de ADN a la sangre. Secuenciar este ADN tumoral circulante (ADNtc) permite detectar mutaciones tratables cuando una biopsia de tejido no es segura o es insuficiente; por ejemplo, una prueba en sangre de mutaciones de EGFR se usa para seleccionar pacientes con cáncer de pulmón para inhibidores de EGFR. Las muestras repetidas muestran cómo suben y bajan los subclones: durante la terapia antiestrogénica del cáncer de mama, el receptor de estrógeno mutado (ESR1) en el ADNtc puede aparecer antes de la resistencia clínica.

## Cómo se desarrolla la resistencia a los fármacos dirigidos

- La propia diana muta y el fármaco ya no se une (por ejemplo, nuevas mutaciones en el dominio cinasa).
- El tumor cambia a otra vía de crecimiento que evita la diana.
- Un subclón resistente preexistente se expande con el tratamiento.
- Respuestas: inhibidores de nueva generación, combinaciones de fármacos y repetición del análisis de biomarcadores al progresar.

## Para recordar

Conductor, Dependencia, Detección: se encuentra el conductor, se aprovecha la dependencia y se detectan los cambios con biopsias repetidas o líquidas.

## Póngase a prueba

Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.

## ¿Qué es la adicción oncogénica y qué fármaco la ilustra en la leucemia mieloide crónica?

La dependencia de un tumor de una sola vía hiperactiva para sobrevivir; imatinib bloquea la cinasa BCR-ABL que impulsa la leucemia mieloide crónica.

## ¿Cómo aprovechan los inhibidores de PARP la letalidad sintética en los cánceres con BRCA mutado?

Las células con BRCA mutado ya carecen de reparación por recombinación homóloga; inhibir PARP elimina una vía de respaldo y las células tumorales mueren, mientras las normales lo toleran.

## ¿Qué es una biopsia líquida?

El análisis del ADN tumoral circulante en una muestra de sangre para encontrar o seguir mutaciones del tumor sin biopsia de tejido.

## ¿Por qué una sola biopsia tumoral puede orientar mal la terapia dirigida?

Los tumores son mezclas de subclones en evolución; una muestra puede pasar por alto un subclón con una mutación distinta o resistente, y los biomarcadores cambian con el tiempo.

## ¿Qué es un diagnóstico complementario?

Una prueba aprobada junto con un fármaco concreto para identificar a los pacientes que probablemente se beneficiarán de él.

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Fuentes: [Biomarker Testing for Cancer Treatment](https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/biomarker-testing-cancer-treatment) (U.S. National Cancer Institute, 2026); [Targeted Therapy to Treat Cancer](https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies) (U.S. National Cancer Institute, 2026); [Olaparib - NCI](https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/olaparib) (U.S. National Cancer Institute, 2026).

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