Estudios de ligamiento y de asociación genética (GWAS)
- Diseño de estudio
Buscan qué región o variante del genoma acompaña a una enfermedad: en familias (ligamiento) o comparando enfermos y sanos (asociación).
Qué es
Los estudios de ligamiento siguen en familias con varios afectados qué marcadores genéticos se heredan junto con la enfermedad, y sirven sobre todo para genes de efecto grande. Los estudios de asociación comparan la frecuencia de variantes entre casos y controles no emparentados: primero con genes candidatos elegidos por hipótesis y hoy con estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que prueban cientos de miles a millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Como se hacen tantas pruebas, exigen un umbral de significación muy estricto y replicación.
Cómo se arma
- Se genotipan casos y controles con un chip de SNP; se controla la calidad del genotipado.
- Se corrige la estratificación (ascendencia) con componentes principales o controles de la misma población.
- Cada SNP se prueba por separado; los resultados se muestran en un gráfico de Manhattan.
- Los hallazgos se confirman en una muestra independiente de replicación.
Ejemplo resuelto
- GWAS con 2 000 casos y 2 000 controles (4 000 alelos por grupo). Se prueban 1 000 000 de SNP.
- SNP X: alelo de riesgo en 1 200 alelos de casos (30 %) y 1 000 de controles (25 %).
- OR alélico = (1 200 × 3 000) / (2 800 × 1 000) = 1,29.
- Ji cuadrado ≈ 25,1, con p ≈ 5,5 × 10⁻⁷: significativo para una sola prueba.
- Umbral de genoma completo: 0,05 / 1 000 000 = 5 × 10⁻⁸. El p de X es unas 11 veces mayor.
- Lectura: X es prometedor pero no alcanza significación de genoma completo; necesita replicación en otra muestra.
Ligamiento, gen candidato y GWAS
| Enfoque | Quiénes | Qué detecta mejor | Limitación principal |
|---|---|---|---|
| Ligamiento | Familias con varios afectados | Genes raros de efecto grande | Regiones amplias; poca potencia en enfermedades complejas |
| Gen candidato | Casos y controles | Variantes en genes elegidos por hipótesis | Muchos hallazgos no se replicaron |
| GWAS | Miles de casos y controles | Variantes frecuentes de efecto pequeño | Comparaciones múltiples; variante marcadora, no causal |
Marcadores
- GWAS
- SNP
- LOD
- 5 × 10⁻⁸
Cuándo se usa
- Han identificado regiones asociadas a diabetes tipo 2, degeneración macular, enfermedades autoinmunes y muchos cánceres.
- Combinar muchas variantes da puntuaciones de riesgo poligénico, cuya utilidad clínica aún es limitada.
Errores frecuentes
- Usar p < 0,05 en un GWAS: con un millón de pruebas saldrían unos 50 000 falsos positivos.
- Comparar casos y controles de ascendencias distintas (estratificación poblacional).
- Presentar el SNP asociado como el causante de la enfermedad.
- Muestras pequeñas: los OR iniciales suelen sobrestimarse (la «maldición del ganador»).
Póngase a prueba
Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.
¿Por qué el umbral de un GWAS es 5 × 10⁻⁸?
Por el ajuste de Bonferroni de 0,05 para cerca de un millón de pruebas independientes: 0,05 / 1 000 000.
¿Qué es la estratificación poblacional?
Diferencias de ascendencia entre casos y controles que crean asociaciones falsas entre un SNP y la enfermedad.
Alelo de riesgo en 30 % de los alelos de casos y 25 % de los de controles. ¿OR alélico?
(0,30/0,70) / (0,25/0,75) = 0,429 / 0,333 ≈ 1,29.
¿En qué se diferencia el ligamiento de la asociación?
El ligamiento estudia la herencia conjunta de marcador y enfermedad dentro de familias; la asociación compara frecuencias en casos y controles no emparentados.
En otras secciones
Conexiones
Contenido educativo sobre métodos epidemiológicos y estadísticos; los ejemplos usan números inventados para enseñar el cálculo. No es una guía clínica ni normativa: las normas colombianas vigentes se consultan en las fuentes oficiales.
Fuentes: Genome-Wide Association Studies Fact Sheet (National Human Genome Research Institute, 2020); Genetic Epidemiology (Centers for Disease Control and Prevention, 1997); Bonferroni's method (NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical Methods, National Institute of Standards and Technology, 2012).
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