Bioquímica · Enzima
Dihidrofolato reductasa (DHFR) !
La DHFR devuelve el dihidrofolato a tetrahidrofolato, el portador de unidades de un carbono para fabricar ADN. El metotrexato la bloquea.
Actualizado 2026-11-01
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Datos clave
- 7,8-dihidrofolato + NADPH + H⁺ → tetrahidrofolato + NADP⁺.
- El tetrahidrofolato lleva unidades de un carbono para fabricar purinas, timidilato (dTMP) y glicina.
- Cada dTMP que forma la timidilato sintasa deja un dihidrofolato: la DHFR regenera la reserva de folato.
- El ácido fólico de la dieta también lo reduce esta enzima en su camino hacia la forma activa.
Estructura
- Proteína pequeña de 187 aminoácidos que une el NADPH y el folato juntos en su sitio activo.
- La estructura 1U72 es un complejo ternario de DHFR humana con NADPH y metotrexato, de un estudio sobre variantes de resistencia.
Regulación
- Se une a su propio ARNm, una forma de ajustar cuánta enzima se fabrica.
- En las fases S y G2/M pasa al núcleo y a las horquillas de replicación, junto a la timidilato sintasa y la SHMT1.
Inhibidores y tóxicos
- Metotrexato: análogo del folato que ocupa el sitio activo.
Correlación clínica
- Los tejidos que se dividen rápido (células tumorales, médula ósea, mucosa intestinal) son los más sensibles: de ahí su uso contra el cáncer y su toxicidad en médula y boca.
- En cantidades menores trata la artritis reumatoide y la psoriasis grave, donde su mecanismo exacto no se conoce del todo.
- El ácido fólico o folínico (leucovorina) reduce los efectos adversos; la leucovorina se usa en la sobredosis porque evita el bloqueo.
- El déficit hereditario de DHFR es raro: anemia megaloblástica y déficit cerebral de folato.
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¿Qué reacción cataliza la DHFR?
Dihidrofolato + NADPH → tetrahidrofolato + NADP⁺.
¿Por qué se necesita la DHFR para sintetizar dTMP?
La timidilato sintasa convierte el metilén-THF en dihidrofolato; la DHFR debe regenerar el tetrahidrofolato.
¿Por qué la leucovorina protege de la toxicidad del metotrexato?
Es un folato reducido que entra a la reserva después del paso de la DHFR, así la célula ya no depende de la enzima bloqueada.
¿Qué tejidos sufren primero la inhibición de la DHFR?
Los de división rápida: médula ósea, mucosa del intestino y de la boca, y células tumorales.
Información educativa, no es consejo médico. Ante un síntoma, consulte a un profesional de la salud.
Fuentes: DHFR: Dihydrofolate reductase (human) (UniProt, 2026); 1U72: Understanding the Role of Leu22 Variants in Methotrexate Resistance: Comparison of Wild-type and Leu22Arg Variant Mouse and Human Dihydrfolate Reductase Ternary Crystal Complexes with Methotrexate and NADPH (RCSB Protein Data Bank, 2026); METHOTREXATE tablet (DailyMed, US National Library of Medicine, 2026); Methotrexate: MedlinePlus Drug Information (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026).
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