Bioquímica · Enzima
Timidilato sintasa !
La timidilato sintasa forma dTMP, el bloque de timina que solo necesita el ADN. El fluorouracilo la bloquea.
Actualizado 2026-11-01
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Datos clave
- dUMP + 5,10-metilén-tetrahidrofolato → dTMP + dihidrofolato.
- El folato aporta el grupo de un carbono y también los electrones, por eso sale como dihidrofolato.
- Es la única fuente de síntesis nueva de timidilato: sin ella la célula no puede copiar su ADN.
- La DHFR y la SHMT1 trabajan a su lado para devolver el folato a metilén-tetrahidrofolato.
Estructura
- Homodímero de cadenas de 313 residuos.
- La estructura 6QXG es la timidilato sintasa humana con FdUMP, el metabolito activo del fluorouracilo.
Regulación
- Se une a la SHMT1 de forma dependiente del ADN.
- Forma un complejo con la DHFR y la SHMT1 en el núcleo y en las mitocondrias para sintetizar timidilato allí.
Inhibidores y tóxicos
- Fluorouracilo: se convierte en FdUMP, que ocupa el lugar del dUMP y bloquea la enzima.
- El metotrexato actúa un paso antes, al dejarla sin folato reducido.
Correlación clínica
- El fluorouracilo se usa contra el cáncer colorrectal, de mama, gástrico y de páncreas, entre otros.
- El fluorouracilo también actúa como FUTP en el ARN y FdUTP en el ADN, además de bloquear la timidilato sintasa.
- Lo elimina la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD); las personas con déficit de DPD pueden sufrir toxicidad grave o mortal, por eso se recomienda estudiar DPYD antes del tratamiento.
- En algunos esquemas se añade leucovorina.
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¿Qué fabrica la timidilato sintasa?
dTMP, a partir de dUMP y metilén-tetrahidrofolato; queda dihidrofolato.
¿Qué metabolito del fluorouracilo inhibe la timidilato sintasa?
El FdUMP, que ocupa el sitio del dUMP.
¿Por qué se estudia DPYD antes de dar fluorouracilo?
La DPD elimina el fluorouracilo; con déficit de DPD el fármaco se acumula y causa toxicidad grave.
Información educativa, no es consejo médico. Ante un síntoma, consulte a un profesional de la salud.
Fuentes: TYMS: Thymidylate synthase (human) (UniProt, 2026); 6QXG: Crystal structure of His-tag human thymidylate synthase (HT-hTS) in complex with FdUMP (RCSB Protein Data Bank, 2026); FLUOROURACIL injection, solution (DailyMed, US National Library of Medicine, 2026); Fluorouracil Injection: MedlinePlus Drug Information (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026); Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026).
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