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Inmunología · Inmunidad adaptativa

Recombinación V(D)J: cómo unos pocos genes producen miles de millones de receptores !

  • Proceso

Cada linfocito B y T corta y vuelve a unir trozos de su propio ADN para armar un receptor único. Sin las enzimas de corte (RAG) no hay linfocitos B ni T.

Actualizado 2026-11-01

Qué es

La recombinación V(D)J es el proceso de corte y unión del ADN que arma la parte variable de los anticuerpos (receptor de linfocitos B) y del receptor de linfocitos T a partir de segmentos génicos separados V, D y J. Ocurre solo en linfocitos en desarrollo, en la médula ósea (B) y en el timo (T), y la inicia el complejo enzimático RAG1/RAG2. La elección al azar de los segmentos y la unión imprecisa de los extremos permiten que pocos genes generen un repertorio potencial del orden de 10^11 receptores distintos. Los defectos de esta maquinaria causan inmunodeficiencia combinada grave (IDCG o SCID).

Datos clave

  • Las cadenas pesadas y la cadena beta del TCR usan segmentos V, D y J; las cadenas ligeras y la cadena alfa del TCR usan solo V y J.
  • El repertorio surge de la diversidad combinatoria (qué segmentos), la diversidad de unión (nucleótidos añadidos o perdidos) y el apareamiento de cadenas; la diversidad de unión es la que más aporta.
  • Las uniones codifican la CDR3, el asa más variable y el principal punto de contacto con el antígeno.
  • Los linfocitos T siguen la misma lógica en el timo: primero se reordena la cadena beta del TCR, que se aparea con la pre-T alfa; la alfa se reordena después.
  • La hipermutación somática y el cambio de clase ocurren después, en los centros germinales, y usan AID, no RAG.

Paso a paso

  1. El linfocito en desarrollo abre la cromatina de un locus del receptor (en los linfocitos B empieza la cadena pesada de las inmunoglobulinas).
  2. RAG1/RAG2 reconoce las secuencias señal de recombinación (RSS) de dos segmentos: una con espaciador de 12 pb y otra con uno de 23 pb.
  3. RAG corta el ADN en el borde de los segmentos; los extremos codificantes quedan cerrados en horquilla y el ADN intermedio se elimina.
  4. Artemis abre las horquillas y la TdT añade nucleótidos N al azar, de modo que cada unión es diferente (diversidad de unión).
  5. Las enzimas de unión de extremos no homólogos (ADN ligasa IV y otras) sellan el ADN: primero D con J y luego V con DJ.
  6. La cadena pesada funcional se une a una cadena ligera sustituta (receptor pre-B), que da señal de supervivencia y silencia el otro alelo (exclusión alélica).
  7. Luego se reordena la cadena ligera (primero kappa y después lambda); la IgM completa es el receptor del linfocito B inmaduro.
  8. Los linfocitos B inmaduros autorreactivos tienen otra oportunidad con la edición del receptor; los demás mueren. Los B maduros vírgenes salen con IgM e IgD.

Marcadores

  • RAG1
  • RAG2
  • TdT
  • Artemis
  • ADN ligasa IV
  • RSS 12/23
  • CD19
  • CD3

Correlación clínica

  • Pérdida completa de RAG1 o RAG2: IDCG sin linfocitos T ni B pero con NK normales (T-B-NK+), con infecciones desde los primeros meses de vida.
  • Función parcial (hipomorfa) de RAG: síndrome de Omenn, con eritrodermia, eosinofilia, IgE alta, adenomegalias y hepatomegalia, y pocos linfocitos T oligoclonales autorreactivos.
  • Los defectos de Artemis o de la ADN ligasa IV también dan IDCG T-B-, con sensibilidad aumentada a la radiación ionizante.
  • El tamizaje neonatal por TREC (círculos de escisión del receptor T, los anillos de ADN que se recortan al reordenar el TCR) detecta la IDCG antes de las infecciones.
  • El estudio de clonalidad de los genes reordenados ayuda a distinguir linfomas y leucemias (un solo clon) de las proliferaciones reactivas (muchos clones).

En el laboratorio

  • Recuento de TREC en la tarjeta de tamizaje neonatal (bajo o ausente en la IDCG).
  • La citometría de flujo de linfocitos T (CD3), B (CD19) y NK (CD16/CD56) define el fenotipo de la IDCG.
  • PCR de reordenamientos de IGH o del TCR para clonalidad en neoplasias linfoides.

Póngase a prueba

Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.

¿Qué complejo enzimático inicia la recombinación V(D)J cortando el ADN en las secuencias señal?

RAG1/RAG2, que solo se expresa en linfocitos B y T en desarrollo.

Un lactante no tiene linfocitos T ni B, pero sí NK normales. ¿Qué genes suelen estar alterados?

RAG1 o RAG2 (también Artemis o la ADN ligasa IV): los defectos de la recombinación V(D)J dan IDCG T-B-NK+.

¿Qué enzima añade nucleótidos al azar en las uniones y crea la diversidad de unión?

La desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT).

¿Qué garantiza la regla 12/23?

Que un segmento con RSS de espaciador de 12 pb se una solo con uno de 23 pb, de modo que V, D y J se unan en el orden correcto.

Eritrodermia, eosinofilia, IgE alta y adenomegalias en un lactante con función parcial de RAG sugieren ¿qué síndrome?

Síndrome de Omenn, una forma «con fugas» de IDCG con pocos linfocitos T oligoclonales autorreactivos.

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Contenido educativo sobre el sistema inmune; no es una guía de tratamiento ni de vacunación individual y no reemplaza la indicación de un profesional de la salud. No incluye dosis.

Fuentes: RAG1 gene: MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine (MedlinePlus), 2026); 18.4 B Lymphocytes and Humoral Immunity (OpenStax (Microbiology), 2016); 18.3 T Lymphocytes and Cellular Immunity (OpenStax (Microbiology), 2016); 19.4 Immunodeficiency (OpenStax (Microbiology), 2016).

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