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Bioquímica · Ruta metabólica

Síntesis de pirimidinas !

Las pirimidinas se arman al revés que las purinas: primero el anillo (orotato) y después se pega la ribosa. De ahí salen UMP, CTP y dTMP.

Actualizado 2026-11-01

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Datos clave

  • Primero el anillo, después el azúcar: el orotato se une al PRPP en el paso 5.
  • CPS-II (citosol, usa glutamina) es el paso limitante en humanos; la frena el UTP y la activan el PRPP y el ATP. No confundir con CPS-I (mitocondria, amoníaco, ciclo de la urea).
  • Tres proteínas hacen casi todo: CAD (pasos 1–3), DHODH (paso 4, en la mitocondria) y UMP sintasa (pasos 5–6).
  • Los desoxirribonucleótidos salen de la ribonucleótido reductasa (difosfatos); el dTMP se forma por metilación del dUMP con la timidilato sintasa.
  • Átomos del anillo: aspartato (N1, C4, C5, C6), CO₂ (C2) y glutamina (N3).

En detalle

  • El CTP se forma desde el UTP con la CTP sintetasa, que toma el nitrógeno de la glutamina.
  • Pasos 9–10: la NDP cinasa convierte dUDP en dUTP y la dUTPasa lo corta a dUMP; así se evita meter uracilo en el ADN.
  • Otra fuente de dUMP es la desaminación del dCMP (dCMP desaminasa).
  • La DHODH entrega sus electrones a la ubiquinona: une la síntesis de pirimidinas con la cadena respiratoria.
  • La timidilato sintasa oxida el folato a DHF; la DHFR lo devuelve a THF. Por eso el metotrexato también frena la síntesis de timidina.
También llamado
Vía del orotato

Regulación

  • CPS-II: UTP (−), PRPP y ATP (+); la fosforilación por MAP cinasas la activa cuando la célula crece.
  • La ribonucleótido reductasa se regula por dATP (apaga) y ATP (enciende) y elige su sustrato según el dNTP unido.
  • En las bacterias el control está en la aspartato transcarbamoilasa (frenada por CTP); en humanos, en la CPS-II.

Los pasos, uno a uno

  1. Paso 1 · Carbamoil fosfato sintetasa II (CAD) irreversible Glutamina + CO₂ + ATP → Carbamoil fosfato + Glutamato + ADP + fosfato (Pi)Paso limitante en el citosol: el bicarbonato y el nitrógeno de la glutamina forman carbamoil fosfato con 2 ATP.Si falla: El déficit de CAD causa encefalopatía epiléptica que mejora con uridina.
  2. Paso 2 · Aspartato transcarbamoilasa (dominio de CAD) irreversible Carbamoil fosfato + Aspartato → Carbamoil aspartato + fosfato (Pi)Une el aspartato al carbamoil fosfato; aquí entran casi todos los átomos del anillo.Si falla: Forma parte de CAD; sus defectos se ven como déficit de CAD.
  3. Paso 3 · Dihidroorotasa (dominio de CAD) Carbamoil aspartato ⇌ Dihidroorotato + H₂OCierra el anillo de seis miembros sacando una molécula de agua.Si falla: Forma parte de CAD; sus defectos se ven como déficit de CAD.
  4. Paso 4 · Dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) irreversible Dihidroorotato + Ubiquinona (CoQ) → Ácido orótico + Ubiquinol (CoQH₂)Único paso mitocondrial: oxida el anillo a orotato y pasa los electrones a la ubiquinona.Si falla: Variantes de DHODH causan el síndrome de Miller (disostosis acrofacial postaxial).
  5. Paso 5 · UMP sintasa: orotato fosforribosiltransferasa Ácido orótico + PRPP ⇌ Orotidina monofosfato (OMP) + pyrophosphateEl anillo ya hecho recibe la ribosa-fosfato del PRPP y se vuelve nucleótido (OMP).Si falla: Su déficit causa aciduria orótica hereditaria. Aciduria orótica hereditaria →
  6. Paso 6 · UMP sintasa: OMP descarboxilasa irreversible Orotidina monofosfato (OMP) → Uridina monofosfato (UMP) + CO₂Quita el carboxilo del orotato y forma UMP, la primera pirimidina completa.Si falla: Su déficit causa aciduria orótica hereditaria. Aciduria orótica hereditaria →
  7. Paso 7 · UMP/CMP cinasa Uridina monofosfato (UMP) + ATP ⇌ Uridina difosfato (UDP) + ADPAgrega un fosfato y deja UDP, el sustrato de la ribonucleótido reductasa.Si falla: También fosforila análogos como la gemcitabina monofosfato.
  8. Paso 8 · Ribonucleótido reductasa irreversible Uridina difosfato (UDP) → Desoxiuridina difosfato (dUDP) + H₂OQuita el oxígeno del C2' de la ribosa: el ribonucleótido pasa a desoxirribonucleótido.Si falla: El dATP acumulado en el déficit de ADA la apaga y mata a los linfocitos. Inmunodeficiencia combinada grave por déficit de ADA →
  9. Paso 9 · Nucleósido difosfato cinasa Desoxiuridina difosfato (dUDP) + ATP ⇌ Desoxiuridina trifosfato (dUTP) + ADPPasa un fosfato del ATP al dUDP y forma dUTP.Si falla: Enzima muy abundante e inespecífica; sin enfermedad conocida por su falta.
  10. Paso 10 · dUTPasa irreversible Desoxiuridina trifosfato (dUTP) + H₂O → Desoxiuridina monofosfato (dUMP) + pyrophosphateCorta el dUTP a dUMP: mantiene bajo el dUTP para que la ADN polimerasa no ponga uracilo en el ADN.Si falla: Cuando se frena la timidilato sintasa (5-FU), el uracilo entra al ADN y se rompe al repararlo.
  11. Paso 11 · Timidilato sintasa irreversible Desoxiuridina monofosfato (dUMP) + N⁵,N¹⁰-Metilen-tetrahidrofolato → dTMP + Dihidrofolato (DHF)Pone un metilo en el C5 del uracilo: el dUMP pasa a dTMP y el folato queda oxidado (DHF).Si falla: La falta de folato o de B12 frena este paso: anemia megaloblástica.

Correlación clínica

  • Aciduria orótica hereditaria: falla la UMP sintasa, se acumula orotato y aparece anemia megaloblástica que no responde a B12 ni folato.
  • En el déficit de OTC (ciclo de la urea) el carbamoil fosfato mitocondrial sale al citosol y también sube el ácido orótico, pero con hiperamonemia.
  • Fármacos: leflunomida (DHODH), 5-fluorouracilo (timidilato sintasa), metotrexato (DHFR) e hidroxiurea (ribonucleótido reductasa).

Enfermedades relacionadas

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¿En qué se diferencian CPS-I y CPS-II?

CPS-I es mitocondrial, usa amoníaco y la activa el N-acetilglutamato (urea); CPS-II es citosólica, usa glutamina y la frena el UTP (pirimidinas).

¿Cómo distingue un examen el déficit de OTC de la aciduria orótica hereditaria?

Los dos elevan el ácido orótico urinario, pero solo el déficit de OTC cursa con hiperamonemia.

¿Qué enzima de la vía está en la mitocondria y qué fármaco la bloquea?

La dihidroorotato deshidrogenasa; la bloquea la leflunomida (por su metabolito teriflunomida).

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Información educativa, no es consejo médico. Ante un síntoma, consulte a un profesional de la salud.

Fuentes: Pyrimidine biosynthesis (Reactome, 2026); Interconversion of nucleotide di- and triphosphates (Reactome, 2026); CAD: Multifunctional protein CAD (human) (UniProt, 2026); Textbook of Biochemistry for Medical Students, 6th ed. (Jaypee Brothers Medical Publishers (Vasudevan DM, Sreekumari S, Vaidyanathan K), 2011).

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