Vías de señalización celular: energía, crecimiento, supervivencia y muerte
Cómo la célula detecta energía y nutrientes, decide crecer, reciclarse o morir, y cómo fármacos como los inhibidores de mTOR y de BCL-2 usan esos interruptores.
Además de los receptores de hormonas y neurotransmisores, toda célula tiene vías intrínsecas que detectan nutrientes y energía y deciden entre crecimiento, autorreciclaje (autofagia) y muerte programada (apoptosis). Estas vías se comunican con la señal de los factores de crecimiento, y varias son dianas farmacológicas directas en trasplante y cáncer.
AMPK: el indicador de energía
La proteína cinasa activada por AMP es una enzima de tres subunidades. Cuando falta energía, el AMP o el ADP se unen a su subunidad reguladora y la cinasa LKB1 la fosforila y la activa. La privación de glucosa y las señales de calcio también pueden activarla. La AMPK activa frena procesos que consumen energía, como la síntesis de proteínas y lípidos, y enciende los que la producen. Una de sus dianas clave es el mTORC1, al que inactiva.
mTOR: el interruptor del crecimiento
El mTOR es una cinasa de serina/treonina que forma dos complejos, mTORC1 y mTORC2. El mTORC1 se activa por aminoácidos en el lisosoma y por factores de crecimiento a través de la vía PI3K/AKT y la pequeña proteína G RHEB; los supresores tumorales TSC1 y TSC2 lo frenan. El mTORC1 activo promueve la síntesis de proteínas y el crecimiento celular. El sirolimus y el everolimus se unen a la proteína intracelular FKBP-12, y ese complejo inhibe solo el mTORC1. En el cáncer, esto reduce la proliferación celular, la angiogénesis (menos HIF-1 y VEGF) y la captación de glucosa; en el trasplante, el mismo mecanismo se usa para la inmunosupresión.
Autofagia
La autofagia envuelve proteínas dañadas, orgánulos desgastados y algunos microbios en vesículas de doble membrana (autofagosomas) y los lleva al lisosoma para digerirlos. Recicla materiales en situaciones de estrés o ayuno. El mTORC1 inhibe la autofagia, la AMPK la favorece, y más de treinta genes relacionados con la autofagia (ATG) dirigen sus pasos. La autofagia parece protectora en las enfermedades neurodegenerativas, mientras que en el cáncer puede frenar tumores o ayudar a sobrevivir a células tumorales ya establecidas.
Apoptosis
- Ejecutoras: caspasas, proteasas inactivas en células sanas que se activan con señales apoptóticas.
- Vía extrínseca (de receptores de muerte): el TNF, el ligando Fas o TRAIL se unen a sus receptores, unos adaptadores reclutan y activan la caspasa 8, que activa la caspasa 3.
- Vía intrínseca (mitocondrial): el daño del ADN y p53 activan proteínas proapoptóticas de la familia BCL-2 como BAX; el citocromo c sale de la mitocondria y, con Apaf-1, activa la caspasa 9 y luego la caspasa 3.
- Frenos: BCL-2, BCL-XL y BCL-W antiapoptóticas; proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP).
- Ejemplo farmacológico: el venetoclax bloquea BCL-2 y deja a las células cancerosas libres para entrar en apoptosis.
Integración de señales y fármacos dirigidos a vías
Las células reales reciben muchas señales a la vez, y la comunicación cruzada entre vías es abundante. En la pared de una arteriola, por ejemplo, señales constrictoras como la angiotensina II y dilatadoras como el óxido nítrico actúan juntas, y el tono vascular refleja su equilibrio. Los fármacos lo aprovechan: un IECA como el enalapril retira una señal constrictora y un nitrato añade una dilatadora. Las mismas señales de proteína G y arrestina pueden integrarse de forma distinta en distintos tipos celulares. En el cáncer, la vía PI3K/AKT/mTOR es una diana frecuente; su activación constante puede contribuir a la resistencia a la hormonoterapia en el cáncer de mama, un ejemplo de una vía que anula el efecto de un fármaco dirigido a otra.
Póngase a prueba
Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.
¿Qué activa la AMPK y qué hace sobre el mTORC1?
El estrés energético (más AMP o ADP respecto al ATP) junto con la fosforilación por LKB1 la activa; luego la AMPK inactiva el mTORC1.
¿Cómo inhiben el sirolimus y el everolimus al mTOR?
Se unen a FKBP-12, y ese complejo inhibe el mTORC1 (no el mTORC2).
¿Qué distingue la vía intrínseca de la extrínseca de la apoptosis?
La extrínseca empieza en receptores de muerte y la caspasa 8; la intrínseca empieza en la mitocondria, bajo control de proteínas BCL-2, con citocromo c y caspasa 9.
¿Cómo se relaciona la autofagia con el mTORC1 y la AMPK?
El mTORC1 activo inhibe la autofagia, mientras que la AMPK, encendida por el estrés energético, la favorece.
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Contenido educativo sobre cómo actúan los fármacos; no es una guía de prescripción ni reemplaza la indicación de un profesional de la salud. No incluye dosis.
Fuentes: DailyMed - EVEROLIMUS tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); Venetoclax: MedlinePlus Drug Information (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2026).
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