Methotrexat

Antimetaboliten
Antimetaboliten
Schwangerschaft: kontraindiziert
Schwangerschaft: kontraindiziert

Ein Folsäure-Doppelgänger, der die DHFR blockiert. Hohe Dosen behandeln Krebs; niedrige Dosen einmal pro Woche beruhigen rheumatoide Arthritis und Psoriasis.

Aktualisiert 1 Nov 2026

Auch genannt: Amethopterin

Steckbrief

Group: Antimetaboliten
Target: Dihydrofolatreduktase (DHFR)
Used for: Rheumatoide Arthritis · Mammakarzinom
Key effects: Mundgeschwüre · Übelkeit und Müdigkeit
Monitor: Blutbild · Schwangerschaftstest vor Beginn
ATC: L01BA01

Keine Dosen: die Fachperson legt sie nach der aktuellen Leitlinie fest.

Wirkmechanismus

Dihydrofolatreduktase (DHFR)Methotrexat

Der Kristall enthält Methotrexat an menschlicher DHFR zusammen mit NADPH, dem Kofaktor des Enzyms.

Zielstruktur in 3D: Dihydrofolatreduktase (DHFR). PDB-Struktur 1U72 (RCSB PDB, gemeinfrei). Struktur in der RCSB PDB ansehen

Methotrexat ähnelt der Folsäure und bindet weit fester an die DHFR als ihr natürliches Substrat Dihydrofolat. Den Zellen geht das Tetrahydrofolat aus, der Träger von C1-Einheiten, die zur Bildung von Thymidin und Purinen nötig sind, sodass die DNA-Synthese in der S-Phase stoppt. In den Zellen wird es in Polyglutamate umgewandelt, die lange im Gewebe verbleiben. Wie niedrige, einmal wöchentliche Dosen die rheumatoide Arthritis beruhigen, ist nicht vollständig geklärt; Wirkungen auf Immunzellen jenseits des bloßen Abtötens von Zellen gelten als bedeutsam.

Ahmt Folsäure nach und bindet sehr fest an die DHFR
Das Tetrahydrofolat geht aus: kein Thymidin, keine Purine
Die DNA-Synthese stoppt in sich schnell teilenden Zellen
Tumorzellen sterben; in niedriger Dosis klingt die Entzündung ab

Indikationen

Rheumatoide Arthritis: ein zentrales krankheitsmodifizierendes Arzneimittel, einmal wöchentlich in niedriger Dosis eingesetzt (mit Folsäure oder Folinsäure zur Verringerung von Nebenwirkungen). Rheumatoide Arthritis →
Einige andere Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (Off-Label-Anwendung). Systemischer Lupus erythematodes →
Medikamentöse Behandlung einer nicht rupturierten Eileiterschwangerschaft, mit engmaschiger Nachsorge. Extrauteringravidität →
Mammakarzinom, als Teil einiger Kombinationschemotherapien. Brustkrebs (Mammakarzinom) →
Akute lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, Osteosarkom, Kopf-Hals-Karzinom und gestationsbedingte Trophoblasterkrankung; außerdem Psoriasis und polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis.

Nebenwirkungen

Häufig

Mundgeschwüre
Übelkeit und Müdigkeit
Erhöhte Leberenzyme
Ausdünnung der Haare

Kontraindikationen

Schwangerschaft bei Anwendung gegen nicht onkologische Erkrankungen (Schwangerschaftstest und Verhütung sind erforderlich)
Schwere Überempfindlichkeit gegen Methotrexat

Wichtige Wechselwirkungen

Sulfonamid-Antibiotika (z. B. Trimethoprim-Sulfamethoxazol) und Penicilline: Verringern die Methotrexat-Clearance und erhöhen seine Toxizität, einschließlich Knochenmarksuppression.
NSAR und Probenecid: Erhöhen die Methotrexatspiegel; schwere, sogar tödliche Toxizität ist aufgetreten, vor allem bei hohen Dosen.
Protonenpumpenhemmer: Können die Methotrexatspiegel erhöhen, vor allem bei hohen Dosen.
Alkohol: Erhöht das Risiko einer Leberschädigung.

Was überwacht wird

Blutbild, Leberwerte und Kreatinin in regelmäßigen Abständen
Schwangerschaftstest vor Beginn
Methotrexat-Blutspiegel nach Hochdosisinfusionen, um die Folinsäure-Rescue zu terminieren
Neuer Husten oder Atemnot (Pneumonitis)

Pharmakokinetik

Resorption: Oral in niedriger Dosis; außerdem subkutan, i.m., i.v. und intrathekal gegeben.
Verteilung: Sammelt sich in Flüssigkeitsräumen wie Aszites oder Pleuraergüssen an (diese werden vor hohen Dosen drainiert).
Metabolismus: In den Zellen in Polyglutamate umgewandelt, die im Gewebe verbleiben.
Elimination: Überwiegend renal, größtenteils unverändert; eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu Kumulation und Toxizität.
Halbwertszeit: Etwa 3 bis 10 Stunden bei niedrigen Dosen, länger bei hohen Dosen oder eingeschränkter Nierenfunktion.

Testen Sie sich

Überlegen Sie die Antwort und tippen Sie dann auf die Frage.

Warum kann Folinsäure (Leucovorin) normale Zellen nach hochdosiertem Methotrexat retten?

Sie ist bereits ein reduziertes Folat und braucht daher nicht die DHFR, das Enzym, das Methotrexat blockiert; sie füllt den Tetrahydrofolat-Pool wieder auf.

Warum wird bei rheumatoider Arthritis zu niedrig dosiertem Methotrexat oft Folsäure gegeben?

Sie verringert Nebenwirkungen wie Mundgeschwüre, Übelkeit und Leberenzymanstiege, ohne den Nutzen für die Gelenke aufzuheben.

Ein Patient unter wöchentlichem Methotrexat erhält Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Welches Risiko besteht?

Höhere Methotrexat-Toxizität, besonders Knochenmarksuppression: Sulfonamide verringern seine Clearance, und Trimethoprim ist selbst ein schwacher DHFR-Hemmer.

Wie wirkt Methotrexat bei einer nicht rupturierten Eileiterschwangerschaft?

Trophoblastzellen teilen sich schnell; die Blockade der DHFR stoppt ihre DNA-Synthese, sodass das Schwangerschaftsgewebe nicht weiterwächst, was mit seriellen β-hCG-Bestimmungen verfolgt wird.