Méthotrexate
Antimétabolites
AntimétabolitesGrossesse : contre-indiqué
Grossesse : contre-indiqué
Un sosie des folates qui bloque la DHFR. À forte dose, il traite des cancers ; à faible dose hebdomadaire, il calme la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
Aussi appelé: améthoptérine
Fiche rapide
- Group
- Antimétabolites
- Target
- Dihydrofolate réductase (DHFR)
- Used for
- Polyarthrite rhumatoïde · Cancer du sein
- Key effects
- Aphtes · Nausées et fatigue · Raréfaction des cheveux
- Monitor
- Numération sanguine · Test de grossesse avant le début
- ATC
- L01BA01
Sans doses : le professionnel les fixe selon la recommandation en vigueur.
Mécanisme d'action
Le cristal contient le méthotrexate lié à la DHFR humaine avec le NADPH, cofacteur de l'enzyme.
Le méthotrexate ressemble à l'acide folique et se lie à la DHFR bien plus fortement que son substrat naturel, le dihydrofolate. Les cellules manquent de tétrahydrofolate, le transporteur d'unités monocarbonées nécessaire pour fabriquer la thymidine et les purines : la synthèse de l'ADN s'arrête en phase S. Dans les cellules, il est converti en polyglutamates, qui restent longtemps dans les tissus. La façon dont de faibles doses hebdomadaires calment la polyarthrite rhumatoïde n'est pas entièrement établie ; on pense que des effets sur les cellules immunitaires, au-delà de la simple destruction cellulaire, jouent un rôle.
- Imite les folates et se lie très fortement à la DHFR
- Le tétrahydrofolate s'épuise : ni thymidine ni purines
- La synthèse de l'ADN s'arrête dans les cellules à division rapide
- Les cellules tumorales meurent ; à faible dose, l'inflammation s'apaise
Indications
- Polyarthrite rhumatoïde : un traitement de fond de référence, pris une fois par semaine à faible dose (avec de l'acide folique ou folinique pour réduire les effets indésirables). Polyarthrite rhumatoïde →
- Certaines autres maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux systémique (usage hors AMM). Lupus érythémateux systémique →
- Traitement médical d'une grossesse extra-utérine non rompue, avec un suivi étroit. Grossesse extra-utérine →
- Cancer du sein, dans certains protocoles de polychimiothérapie. Cancer du sein →
- Leucémie aiguë lymphoblastique, lymphome non hodgkinien, ostéosarcome, cancer de la tête et du cou et néoplasie trophoblastique gestationnelle ; également psoriasis et arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Effets indésirables
Fréquents
- Aphtes
- Nausées et fatigue
- Élévation des enzymes hépatiques
- Raréfaction des cheveux
Contre-indications
- Grossesse, en cas d'utilisation pour des maladies non cancéreuses (test de grossesse et contraception obligatoires)
- Hypersensibilité grave au méthotrexate
Interactions principales
- Antibiotiques sulfamides (comme le triméthoprime-sulfaméthoxazole) et pénicillines
- Réduisent la clairance du méthotrexate et augmentent sa toxicité, notamment médullaire.
- AINS et probénécide
- Augmentent les taux de méthotrexate ; des toxicités sévères, voire mortelles, sont survenues, surtout à forte dose.
- Inhibiteurs de la pompe à protons
- Peuvent augmenter les taux de méthotrexate, surtout à forte dose.
- Alcool
- Accroît le risque d'atteinte hépatique.
Surveillance
- Numération sanguine, bilan hépatique et créatinine à intervalles réguliers
- Test de grossesse avant le début
- Méthotrexatémie après les perfusions à forte dose, pour programmer le sauvetage par acide folinique
- Toux ou essoufflement nouveaux (pneumopathie)
Pharmacocinétique
- Absorption
- Par voie orale à faible dose ; également administré en sous-cutané, IM, IV et intrathécal.
- Distribution
- S'accumule dans les épanchements, comme l'ascite ou les épanchements pleuraux (ils sont drainés avant les fortes doses).
- Métabolisme
- Converti dans les cellules en polyglutamates, qui persistent dans les tissus.
- Élimination
- Principalement par le rein, en grande partie sous forme inchangée ; une fonction rénale altérée entraîne accumulation et toxicité.
- Demi-vie
- Environ 3 à 10 heures à faible dose, davantage à forte dose ou en cas d'insuffisance rénale.
Testez-vous
Réfléchissez à la réponse, puis touchez la question pour la voir.
Pourquoi l'acide folinique (leucovorine) peut-il sauver les cellules normales après du méthotrexate à forte dose ?
C'est déjà un folate réduit : il n'a pas besoin de la DHFR, l'enzyme bloquée par le méthotrexate ; il reconstitue le stock de tétrahydrofolate.
Pourquoi donne-t-on souvent de l'acide folique avec le méthotrexate à faible dose dans la polyarthrite rhumatoïde ?
Il réduit les effets indésirables comme les aphtes, les nausées et l'élévation des enzymes hépatiques sans supprimer le bénéfice articulaire.
Un patient sous méthotrexate hebdomadaire se voit prescrire du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Quel est le risque ?
Une toxicité accrue du méthotrexate, surtout médullaire : les sulfamides réduisent sa clairance, et le triméthoprime est lui-même un faible inhibiteur de la DHFR.
Comment le méthotrexate agit-il dans une grossesse extra-utérine non rompue ?
Les cellules trophoblastiques se divisent rapidement ; le blocage de la DHFR arrête leur synthèse d'ADN et le tissu gestationnel cesse de croître, ce que l'on suit par des dosages répétés de β-hCG.
Médicaments apparentés
Maladies liées
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Contenu pédagogique sur le mode d'action des médicaments ; ce n'est pas un guide de prescription et il ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé. Aucune posologie n'est indiquée.
Sources: Methotrexate: MedlinePlus Drug Information (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2025); METHOTREXATE injection, solution (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); ATCDDD - ATC/DDD Index (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2026); eEML - Electronic Essential Medicines List (World Health Organization, 2025).
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Modèle représentatif, à des fins éducatives uniquement.