Mitoxantrone

Mécanisme d'action

✂ADN topoisomérase II (et ADN, par intercalation)Mitoxantrone

ⓘ Le cristal montre la mitoxantrone insérée dans l'ADN au site de coupure de la topoisomérase IIβ humaine, l'isoforme sœur de IIα.

La mitoxantrone est une anthracènedione de synthèse apparentée aux anthracyclines. Elle s'insère entre les paires de bases de l'ADN et est un puissant inhibiteur de la topoisomérase II : l'enzyme coupe les deux brins d'ADN mais ne peut pas les ressouder, si bien que les cassures double brin s'accumulent et que la cellule meurt. Elle provoque aussi des pontages et perturbe l'ARN. Elle forme moins de radicaux libres quinoniques que la doxorubicine ; elle est donc un peu moins cardiotoxique, mais des lésions cardiaques surviennent tout de même. Dans la sclérose en plaques, elle empêche les cellules immunitaires d'atteindre le cerveau et la moelle épinière et de les endommager.

1. La mitoxantrone s'intercale dans l'ADN
2. La topoisomérase II coupe l'ADN mais ne peut pas le ressouder
3. Les cassures double brin s'accumulent et la cellule meurt

Indications

• Traitement initial de la leucémie aiguë non lymphoblastique (myéloïde) de l'adulte, avec d'autres médicaments tels que la cytarabine. Leucémie aiguë (LAM et LAL) →
• Douleur due à un cancer de la prostate avancé hormonorésistant, avec un corticoïde. Cancer de la prostate →
• Sclérose en plaques secondairement progressive, progressive avec poussées ou rémittente-récurrente qui s'aggrave, pour réduire le handicap et les poussées. Sclérose en plaques →

Effets indésirables

Fréquents

• Nausées, vomissements, aphtes
• Cheveux clairsemés ou chute des cheveux (moins qu'avec la doxorubicine)
• Urines bleu-vert pendant environ un jour et teinte bleutée du blanc des yeux
• Règles absentes ou irrégulières
• Fatigue, céphalées, douleurs dorsales

Contre-indications

• Antécédent d'allergie à la mitoxantrone
• Sclérose en plaques avec une fraction d'éjection initiale basse, ou une dose cumulée déjà à la limite
• Toute voie autre qu'intraveineuse (jamais intrathécale, sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle)

Interactions principales

Anthracyclines antérieures ou radiothérapie médiastinale

Augmentent le risque de lésion cardiaque.

Autres inhibiteurs de la topoisomérase II et cytotoxiques

Ajoutent leur myélosuppression et augmentent le risque de leucémie secondaire.

Surveillance

• Fraction d'éjection au départ ; dans la sclérose en plaques avant chaque dose et chaque année après l'arrêt
• Hémogramme avant chaque dose
• Bilan hépatique
• Test de grossesse avant chaque dose chez les femmes atteintes de sclérose en plaques susceptibles de devenir enceintes

Administration et sécurité

• Voie intraveineuse uniquement : administrée lentement dans une perfusion qui s'écoule librement ; jamais intrathécale, sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle.
• Solution à diluer : elle doit être diluée avant utilisation.
• Vésicant : en cas de brûlure, de gonflement ou de coloration bleue au point de perfusion, la perfusion est arrêtée et reprise dans une autre veine.
• Médicament dangereux : préparé et éliminé selon les procédures applicables aux cytotoxiques.

Grossesse et allaitement

Peut nuire au fœtus ; la grossesse et l'allaitement sont évités, et les femmes atteintes de sclérose en plaques font un test de grossesse avant chaque dose.

Soins infirmiers

• Vérifier qu'une fraction d'éjection récente est disponible et suivre la dose cumulée.
• Contrôler souvent le point de perfusion à la recherche de douleur, de gonflement ou de coloration bleue.
• Prévenir le patient que ses urines peuvent devenir bleu-vert et ses yeux légèrement bleutés pendant une courte période.
• Apprendre à signaler une fièvre, des signes d'infection, une dyspnée, des œdèmes ou des palpitations, même des années plus tard.

Pharmacocinétique

Absorption

Perfusion intraveineuse uniquement.

Distribution

Très large : elle se lie fortement aux tissus, et les concentrations tissulaires dépassent les concentrations sanguines longtemps après une dose.

Élimination

Par la bile et les urines ; une petite partie d'une dose est récupérée en quelques jours. La clairance diminue en cas d'insuffisance hépatique.

Demi-vie

Demi-vie terminale longue, environ 75 heures (médiane), très variable.

Testez-vous

Réfléchissez à la réponse, puis touchez la question pour la voir.

Médicaments apparentés

• Doxorubicine
• Daunorubicine
• Cytarabine

Maladies liées

• Leucémie aiguë (LAM et LAL)
• Cancer de la prostate
• Sclérose en plaques

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Contenu pédagogique sur le mode d'action des médicaments ; ce n'est pas un guide de prescription et il ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé. Aucune posologie n'est indiquée.

Sources: DailyMed - MITOXANTRONE injection, solution, concentrate (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2021); Mitoxantrone Injection: MedlinePlus Drug Information (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2019); Human topoisomerase iibeta in complex with DNA and mitoxantrone (RCSB Protein Data Bank, 2013).

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