Bioquímica · Ruta metabólica

Gluconeogénesis !

La gluconeogénesis fabrica glucosa nueva a partir de lactato, alanina o glicerol cuando el ayuno se prolonga; ocurre sobre todo en el hígado.

Actualizado 2026-11-01

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Balance: ATP -4GTP -2NADH -2

Datos clave

• No es la glucólisis al revés: comparte 7 pasos reversibles, pero rodea los 3 irreversibles con 4 enzimas propias (piruvato carboxilasa, PEPCK, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa).
• Costo por glucosa: 4 ATP, 2 GTP y 2 NADH (6 enlaces de alta energía), frente a 2 ATP que deja la glucólisis.
• Lugar: hígado (90 %) y corteza renal; en el ayuno prolongado el riñón aporta hasta 40 %. El primer paso es mitocondrial y el último ocurre en el retículo endoplásmico.
• Sustratos: lactato (ciclo de Cori), alanina y otros aminoácidos glucogénicos (ciclo glucosa-alanina), glicerol de los triglicéridos (entra como DHAP) y propionato. Los ácidos grasos de cadena par y el acetil-CoA no producen glucosa neta.
• Se activa tras unas 12–18 h de ayuno, cuando el glucógeno hepático se agota.

También llamado

Neoglucogénesis

Regulación

• El glucagón y el cortisol la encienden; la insulina la apaga (reprime la PEPCK y la glucosa-6-fosfatasa).
• El acetil-CoA de la beta-oxidación activa la piruvato carboxilasa: los ácidos grasos pagan la energía y empujan el piruvato hacia glucosa.
• La fructosa-2,6-bisfosfato inhibe la fructosa-1,6-bisfosfatasa y activa la PFK-1; el glucagón la baja, así la célula no corre las dos vías a la vez (ciclo fútil).
• El AMP inhibe la fructosa-1,6-bisfosfatasa: con poca energía no se fabrica glucosa.

Los pasos, uno a uno

1. Paso 1 · Piruvato carboxilasa irreversible Piruvato + CO₂ + ATP → oxalacetato + ADP + fosfato (Pi)En la mitocondria, añade CO₂ al piruvato y forma oxaloacetato: primer rodeo del paso de la piruvato cinasa.Si falla: El déficit de piruvato carboxilasa causa acidosis láctica, hipoglucemia y daño neurológico desde el nacimiento. Acidosis láctica →
2. Paso 2 · Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) irreversible oxalacetato + GTP → fosfoenolpiruvato + gdp + CO₂Quita el CO₂ y pone un fosfato del GTP: el oxaloacetato se convierte en fosfoenolpiruvato.Si falla: El déficit de PEPCK citosólica es muy raro: hipoglucemia en ayunas y daño hepático.
3. Paso 3 · Enolasa (en reversa) fosfoenolpiruvato + H₂O ⇌ 2-fosfogliceratoAñade agua al fosfoenolpiruvato y forma 2-fosfoglicerato; desde aquí se usan las enzimas de la glucólisis.
4. Paso 4 · Fosfoglicerato mutasa (en reversa) 2-fosfoglicerato ⇌ 3-fosfogliceratoMueve el fosfato del carbono 2 al carbono 3.
5. Paso 5 · Fosfoglicerato cinasa (en reversa) 3-fosfoglicerato + ATP ⇌ 1,3-bisfosfoglicerato + ADPGasta un ATP para formar 1,3-bisfosfoglicerato.
6. Paso 6 · Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (en reversa) 1,3-bisfosfoglicerato + NADH ⇌ gliceraldehído-3-fosfato + NAD⁺ + fosfato (Pi)Usa NADH para reducir el 1,3-bisfosfoglicerato a gliceraldehído-3-fosfato. Parte de ese gliceraldehído-3-fosfato pasa a DHAP (triosa fosfato isomerasa), adonde también llega el glicerol.
7. Paso 7 · Aldolasa (en reversa) gliceraldehído-3-fosfato + dihidroxiacetona fosfato ⇌ Fructosa-1,6-bisfosfatoUne las dos triosas fosfato y forma fructosa-1,6-bisfosfato.
8. Paso 8 · Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) irreversible Fructosa-1,6-bisfosfato + H₂O → fructosa-6-fosfato + fosfato (Pi)Quita el fosfato del carbono 1: rodea el paso de la PFK-1 y es el punto de control principal de la vía.Si falla: El déficit de FBPasa-1 causa hipoglucemia con acidosis láctica en el ayuno o con fiebre, y empeora con la fructosa.
9. Paso 9 · Fosfoglucosa isomerasa (en reversa) fructosa-6-fosfato ⇌ Glucosa-6-fosfatoConvierte la fructosa-6-fosfato en glucosa-6-fosfato.
10. Paso 10 · Glucosa-6-fosfatasa irreversible Glucosa-6-fosfato + H₂O → Glucosa + fosfato (Pi)En el retículo endoplásmico del hígado y el riñón libera glucosa, que sale a la sangre; el músculo no tiene esta enzima.Si falla: Su déficit es la glucogenosis tipo I (von Gierke): hipoglucemia grave, lactato, ácido úrico y triglicéridos altos. Enfermedad de von Gierke (glucogenosis tipo I) →

Correlación clínica

• El alcohol consume NAD⁺ en el hígado: el exceso de NADH desvía piruvato a lactato y oxaloacetato a malato, y frena la gluconeogénesis. De ahí la hipoglucemia del bebedor en ayunas.
• La metformina reduce la producción hepática de glucosa; en falla renal o hepática puede acumular lactato.
• El déficit de glucosa-6-fosfatasa (von Gierke) bloquea el último paso común de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis: hipoglucemia grave en ayunas.
• En la diabetes tipo 2 la gluconeogénesis hepática queda alta aunque haya insulina, y explica buena parte de la glucemia en ayunas.

Enfermedades relacionadas

• Enfermedad de von Gierke (glucogenosis tipo I)
• Acidosis láctica
• Diabetes mellitus tipo 2
• Intolerancia hereditaria a la fructosa

Relacionadas

• Glucólisis
• Piruvato
• Lactato
• Glucosa
• Glucosa-6-fosfato
• Fructosa-1,6-bisfosfato
• ATP (adenosín trifosfato)
• NAD⁺ (nicotinamida adenina dinucleótido)
• Piruvato carboxilasa
• Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK)
• Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1)
• Glucosa-6-fosfatasa
• Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)
• Ciclo de Cori
• Ciclo glucosa-alanina
• Acetil-CoA
• Metabolismo del glucógeno

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Información educativa, no es consejo médico. Ante un síntoma, consulte a un profesional de la salud.

Fuentes: Gluconeogenesis (Reactome, 2026); PC: Pyruvate carboxylase, mitochondrial (human) (UniProt, 2026); G6PC1: Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 (human) (UniProt, 2026); Textbook of Biochemistry for Medical Students, 6th ed. (Jaypee Brothers Medical Publishers (Vasudevan DM, Sreekumari S, Vaidyanathan K), 2011).

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