Bioquímica · Ruta metabólica
Síntesis de colesterol (vía del mevalonato) !
El hígado y otras células arman el colesterol con acetil-CoA en el citosol y el retículo; la HMG-CoA reductasa controla la velocidad de la vía.
Actualizado 2026-11-01
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Datos clave
- Los 27 carbonos del colesterol vienen del acetil-CoA: se gastan 18 acetil-CoA por molécula.
- El paso limitante y regulado es la HMG-CoA reductasa (HMG-CoA → mevalonato, con 2 NADPH), blanco de las estatinas.
- Cada mevalonato cuesta 3 acetil-CoA, 3 ATP y 2 NADPH; seis unidades de isopreno (C5) forman el escualeno (C30).
- Ocurre en el citosol y en la membrana del retículo endoplásmico; el NADPH viene sobre todo de la vía de las pentosas fosfato.
- La HMG-CoA del citosol va a colesterol; la HMG-CoA de la mitocondria (HMG-CoA sintasa 2) va a cuerpos cetónicos.
- También llamado
- Vía del mevalonato, Colesterogénesis
Regulación
- SREBP-2: cuando baja el colesterol del retículo, viaja al Golgi, se corta y en el núcleo activa los genes de la HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL.
- Los esteroles y el lanosterol hacen que la HMG-CoA reductasa se una a INSIG, se marque con ubiquitina y se degrade.
- La insulina favorece la síntesis; el glucagón y la AMPK (que fosforila e inactiva la reductasa) la frenan.
- El colesterol de la dieta, que llega al hígado en los remanentes de quilomicrones, reduce la síntesis hepática.
Los pasos, uno a uno
- Paso 1 · Tiolasa citosólica (acetil-CoA acetiltransferasa 2) Acetil-CoA + Acetil-CoA ⇌ Acetoacetil-CoA + coenzima AUne dos acetil-CoA y forma acetoacetil-CoA, de cuatro carbonos.Si falla: El déficit de la tiolasa mitocondrial (otra isoenzima) altera la cetólisis y el metabolismo de la isoleucina.
- Paso 2 · HMG-CoA sintasa citosólica (HMGCS1) irreversible Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H₂O → HMG-CoA + coenzima AAgrega un tercer acetil-CoA y forma HMG-CoA, de seis carbonos.Si falla: La isoenzima mitocondrial (HMGCS2) produce cuerpos cetónicos; su déficit causa hipoglucemia hipocetósica en el ayuno.
- Paso 3 · HMG-CoA reductasa irreversible HMG-CoA + NADPH → Mevalonato + nadp + coenzima AReduce la HMG-CoA a mevalonato con dos NADPH: el paso limitante que fija cuánto colesterol se fabrica.Si falla: Las estatinas pueden causar miopatía y, rara vez, una miopatía necrosante autoinmune con anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa. Aterosclerosis y dislipidemia →
- Paso 4 · Mevalonato cinasa (MVK) irreversible Mevalonato + ATP → Mevalonato-5-fosfato + ADPPrimera de tres fosforilaciones con ATP: pone un fosfato en el carbono 5.Si falla: Su déficit causa el síndrome de hiper-IgD con fiebres periódicas y, si la actividad es casi nula, aciduria mevalónica.
- Paso 5 · Fosfomevalonato cinasa (PMVK) irreversible Mevalonato-5-fosfato + ATP → Mevalonato-5-pirofosfato + ADPSegunda fosforilación: forma el pirofosfato que luego activará al isopreno.Si falla: Variantes de PMVK se asocian con poroqueratosis, una enfermedad de la piel.
- Paso 6 · Difosfomevalonato descarboxilasa (MVD) irreversible Mevalonato-5-pirofosfato + ATP → Isopentenil pirofosfato + ADP + fosfato (Pi) + CO₂Gasta un ATP para quitar el carboxilo: sale el isopreno activo de cinco carbonos, el isopentenil pirofosfato.Si falla: Variantes de MVD también se han descrito en la poroqueratosis.
- Paso 7 · IPP isomerasa y farnesil difosfato sintasa (FDPS) irreversible Isopentenil pirofosfato + Dimetilalil pirofosfato (DMAPP) → Farnesil pirofosfato + pyrophosphateLa isomerasa convierte un IPP en DMAPP; la sintasa une cabeza con cola DMAPP y dos IPP: geranil-PP (C10) y luego farnesil-PP (C15).Si falla: El farnesil-PP también sirve para prenilar proteínas como Ras; sin él, el osteoclasto deja de funcionar (efecto de los bisfosfonatos).
- Paso 8 · Escualeno sintasa (FDFT1) irreversible Farnesil pirofosfato + Farnesil pirofosfato + NADPH → Escualeno + nadp + pyrophosphateUne dos farnesil-PP cola con cola y forma escualeno (C30), el primer compuesto que solo sirve para hacer esteroles.Si falla: Su déficit, muy raro, causa un síndrome con malformaciones y convulsiones parecido al de Smith-Lemli-Opitz.
- Paso 9 · Escualeno epoxidasa (SQLE) irreversible Escualeno + o2 + NADPH → 2,3-Oxidoescualeno + nadp + H₂OPone un epóxido en un extremo del escualeno; es el segundo punto de control de la vía.Si falla: Está aumentada en algunos tumores y se estudia como blanco contra el cáncer.
- Paso 10 · Lanosterol sintasa (oxidoescualeno ciclasa, LSS) irreversible 2,3-Oxidoescualeno → LanosterolPliega la cadena y cierra los cuatro anillos en una sola reacción: nace el primer esterol, el lanosterol.Si falla: Variantes de LSS se asocian con cataratas congénitas. Catarata →
- Paso 11 · Lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51A1) y enzimas siguientes irreversible Lanosterol + o2 + NADPH → 7-Dehidrocolesterol + CO₂Una serie de reacciones del retículo quita tres metilos (C30 → C27) y mueve dobles enlaces; por la vía de Kandutsch-Russell se llega al 7-dehidrocolesterol.Si falla: Defectos de enzimas de este tramo causan síndromes raros con malformaciones, como la latosterolosis o la desmosterolosis (vía de Bloch).
- Paso 12 · 7-Dehidrocolesterol reductasa (DHCR7) irreversible 7-Dehidrocolesterol + NADPH → Colesterol + nadpReduce el doble enlace C7–C8 y deja el colesterol. En la piel, la luz UVB convierte ese mismo 7-dehidrocolesterol en vitamina D3.Si falla: Su déficit es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz: falta colesterol y se acumula 7-dehidrocolesterol. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz →
Correlación clínica
- Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa; el hígado responde con más receptores de LDL y baja el LDL en sangre.
- Los bisfosfonatos nitrogenados (como el ácido zoledrónico) inhiben la farnesil difosfato sintasa del osteoclasto y frenan la resorción ósea.
- El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (déficit del último paso, DHCR7) muestra que el embrión necesita fabricar su propio colesterol.
- La terbinafina inhibe la escualeno epoxidasa del hongo y los azoles su CYP51: pasos que también existen en la vía humana.
Enfermedades relacionadas
Relacionadas
- Acetil-CoA
- HMG-CoA reductasa
- Mevalonato
- Isopentenil pirofosfato (IPP)
- Escualeno
- Escualeno epoxidasa
- Lanosterol
- Colesterol
- Receptor de LDL
- Metabolismo de las lipoproteínas
- Síntesis de ácidos biliares
- Síntesis de hormonas esteroides (panorama)
Póngase a prueba
Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.
¿Cuál es el paso limitante de la síntesis de colesterol y qué fármacos lo bloquean?
La HMG-CoA reductasa (HMG-CoA → mevalonato); la inhiben las estatinas.
¿Por qué la HMG-CoA del citosol no se convierte en cuerpos cetónicos?
La HMG-CoA liasa que forma acetoacetato está en la mitocondria; la HMG-CoA del citosol sigue hacia mevalonato.
¿Qué enzima de esta vía inhiben los bisfosfonatos nitrogenados?
La farnesil difosfato sintasa del osteoclasto: falta la prenilación de proteínas y la célula deja de resorber hueso.
¿Qué precursor comparten el colesterol y la vitamina D3?
El 7-dehidrocolesterol: la DHCR7 lo reduce a colesterol y la luz UVB en la piel lo convierte en vitamina D3.
Información educativa, no es consejo médico. Ante un síntoma, consulte a un profesional de la salud.
Fuentes: Cholesterol biosynthesis (R-HSA-191273) (Reactome, 2026); DHCR7 gene: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026); Statins: MedlinePlus (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026); Textbook of Biochemistry for Medical Students, 6th ed. (Jaypee Brothers Medical Publishers (Vasudevan DM, Sreekumari S, Vaidyanathan K), 2011).
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