Enfermedades · Metabolismo (bioquímica)
Síndrome de X frágil !
Causa hereditaria más frecuente de discapacidad intelectual y de autismo de origen genético; se debe a una repetición CGG que apaga el gen FMR1.
Actualizado 2026-11-01
Estructuras afectadas
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En la bioquímica
- Epigenética: metilación del ADN e histonas
- Tipos de mutaciones
- Enfermedades por expansión de repetidos de trinucleótidos
- Southern, Northern y Western blot
- 5-metilcitosina
Por qué ocurre
Qué es
Trastorno ligado al X por expansión de más de 200 repeticiones CGG en la región 5' del gen FMR1, que se metila y deja de producir la proteína FMRP.
A quién afecta
Afecta a cerca de 1 de cada 4000 varones y 1 de cada 8000 mujeres. Las mujeres suelen tener formas más leves por la inactivación del X. En Colombia se ha descrito una agrupación de casos en Ricaurte (Valle del Cauca); falta una cifra nacional.
Causas
- Expansión de la repetición CGG de FMR1 (Xq27.3) a más de 200 copias (mutación completa)
- Se hereda de una madre con premutación (55–200), que se expande al pasar a la descendencia
- Raro: deleciones o mutaciones puntuales de FMR1
Factores de riesgo
- Madre portadora de premutación o de mutación completa
- Familiares con discapacidad intelectual por vía materna, insuficiencia ovárica precoz o temblor-ataxia en abuelos
Fisiopatología
La expansión CGG lleva a la metilación de la isla CpG del promotor de FMR1 y a la compactación de la cromatina; el gen deja de transcribirse. Sin FMRP, una proteína que frena la traducción de cientos de ARNm en las sinapsis, aumenta la síntesis local de proteínas dependiente de receptores glutamatérgicos mGluR5: las espinas dendríticas quedan largas e inmaduras y la plasticidad sináptica se altera. En la premutación el gen se transcribe de más y el ARN con CGG es tóxico (temblor-ataxia FXTAS, insuficiencia ovárica FXPOI).
Clasificación
- Mutación completa (> 200 CGG): síndrome de X frágil
- Premutación (55–200): FXTAS en adultos mayores, insuficiencia ovárica primaria en mujeres
- Zona intermedia (45–54): sin enfermedad, puede inestabilizarse
Síntomas y signos
- Retraso del desarrollo y del lenguaje; discapacidad intelectual moderada en varones
- Rasgos autistas, déficit de atención, hiperactividad y ansiedad social
- Cara alargada, orejas grandes y mandíbula prominente (más evidentes tras la pubertad)
- Macroorquidismo después de la pubertad
- Hiperlaxitud articular, pies planos y piel suave
Diagnóstico
- Clínico
- Niño con retraso del desarrollo o autismo, especialmente con historia familiar por vía materna.
- Pruebas
- PCR para contar repeticiones CGG de FMR1 y Southern blot (o PCR con estudio de metilación) para expansiones grandes; el cariotipo antiguo con sitio frágil ya no se usa.
- Imágenes
- No se requiere imagen para el diagnóstico; la resonancia cerebral suele ser normal.
Tratamiento
- Rehabilitación
- Estimulación temprana, terapia del lenguaje, ocupacional y conductual; apoyo educativo individualizado.
- Médico
- Fármacos para síntomas asociados (déficit de atención e hiperactividad, ansiedad, agresividad, convulsiones), según cada caso.
- Seguimiento
- Control cardiológico (prolapso de la válvula mitral), oftalmológico y de otitis recurrentes.
- Seguimiento
- Asesoría genética a la familia: estudio de la madre y de las tías y primas por vía materna (premutación).
Complicaciones
- Convulsiones (alrededor de uno de cada diez varones)
- Prolapso de la válvula mitral
- Otitis media recurrente y estrabismo
- En portadoras de premutación: menopausia precoz; en portadores mayores: temblor y ataxia
Pronóstico
La esperanza de vida es normal; la autonomía depende del grado de discapacidad y del apoyo recibido.
Prevención
- Asesoría genética y estudio de portadoras en familias afectadas
- Diagnóstico prenatal o preimplantacional cuando la familia lo solicita
Póngase a prueba
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¿Qué mecanismo silencia FMR1 en el X frágil?
La expansión de más de 200 CGG provoca metilación del promotor y el gen deja de transcribirse.
¿Por qué la enfermedad suele transmitirse por vía materna?
La premutación se expande a mutación completa sobre todo al pasar por la línea germinal femenina.
¿Qué manifestaciones tiene la premutación de FMR1?
Insuficiencia ovárica primaria en mujeres y síndrome de temblor-ataxia (FXTAS) en adultos mayores, sobre todo varones.
¿Qué hallazgo físico aparece en varones tras la pubertad?
Macroorquidismo (testículos grandes), junto con cara alargada y orejas grandes.
Información educativa, no es consejo médico. Ante un síntoma, consulte a un profesional de la salud.
Fuentes: Fragile X syndrome: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026); FMR1 gene: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus, US National Library of Medicine, 2026); Textbook of Biochemistry for Medical Students, 6th ed. (Jaypee Brothers Medical Publishers (Vasudevan DM, Sreekumari S, Vaidyanathan K), 2011).
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