Enfermedades neurodegenerativas: biología común, Parkinson y Alzheimer
Por qué algunas neuronas mueren lentamente en el Parkinson y el Alzheimer, qué proteínas se acumulan y qué pueden y no pueden hacer los medicamentos actuales.
Las enfermedades neurodegenerativas comparten un patrón: se acumulan proteínas mal plegadas, ciertos grupos de neuronas son especialmente vulnerables y los síntomas aparecen solo cuando ya se ha perdido gran parte de esa población. La mayoría de los fármacos actuales reponen o refuerzan el neurotransmisor que falta; pocos frenan la enfermedad.
Rasgos comunes
Las principales enfermedades neurodegenerativas son proteinopatías: proteínas concretas se pliegan mal y forman agregados dentro o fuera de las células. La mayoría de los casos son esporádicos, una fracción menor se origina en variantes genéticas, y en ambos aparecen las mismas proteínas. Cada enfermedad daña primero grupos neuronales concretos (vulnerabilidad selectiva), lo que define sus síntomas y el neurotransmisor que los fármacos actuales intentan restaurar: dopamina en el Parkinson, acetilcolina en el Alzheimer. El riesgo aumenta con la edad. La autofagia, que elimina proteínas y orgánulos dañados, parece protectora. La investigación de tratamientos modificadores usa anticuerpos y oligonucleótidos antisentido contra alfa-sinucleína, tau, TDP-43 y huntingtina.
Enfermedad de Parkinson: fisiopatología
Degeneran las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta, que proyectan al estriado (caudado y putamen). Las neuronas afectadas contienen cuerpos de Lewy, cuyo componente principal es la alfa-sinucleína agregada. En el modelo de los ganglios basales, la dopamina excita la vía directa a través de receptores D1 e inhibe la vía indirecta a través de receptores D2; su pérdida invierte ese equilibrio y reduce el impulso del tálamo hacia la corteza motora, lo que produce lentitud, rigidez y temblor de reposo. La pérdida del olfato y el trastorno de conducta del sueño REM pueden preceder a los signos motores. Cerca del quince por ciento de los pacientes tiene antecedentes familiares; los genes incluyen SNCA y LRRK2 (dominantes) y PRKN, PINK1 y PARK7 (recesivos), con GBA1 como modificador del riesgo.
Enfermedad de Parkinson: estrategia farmacológica
- Levodopa con carbidopa o benserazida: repone la dopamina y es el eje del tratamiento sintomático.
- Agonistas dopaminérgicos e inhibidores de la MAO-B: alternativas al inicio o complementos después.
- Inhibidores de la COMT: prolongan el efecto de cada dosis de levodopa.
- Amantadina: beneficio modesto; modifica la liberación de dopamina, tiene efecto anticolinérgico y bloquea receptores NMDA.
- Estos fármacos tratan los síntomas: reponen el neurotransmisor que falta, sin detener la pérdida neuronal.
Enfermedad de Alzheimer: fisiopatología y genética
El lóbulo temporal medial (corteza entorrinal e hipocampo) se afecta primero. El beta-amiloide, cortado de la proteína precursora del amiloide por la beta- y la gamma-secretasa (cuyo núcleo catalítico es la presenilina), forma placas extracelulares; los agregados pequeños solubles podrían ser la forma más tóxica. La tau forma ovillos neurofibrilares intracelulares. Degeneran las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, junto con sistemas de glutamato y otros. El Alzheimer familiar de inicio temprano, de herencia autosómica dominante, se origina en variantes de APP, PSEN1 o PSEN2 y representa menos de uno de cada diez casos. En la forma tardía, el alelo APOE e4 aumenta el riesgo, más con dos copias que con una, pero no garantiza la enfermedad.
Enfermedad de Alzheimer: estrategia farmacológica
- Inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina): refuerzan la acetilcolina para un beneficio sintomático.
- Memantina: antagonista de receptores NMDA de glutamato, de uso sintomático.
- Anticuerpos antiamiloide (lecanemab, donanemab): reducen la placa de amiloide en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve y amiloide confirmado. Su advertencia destacada se refiere a las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (por lo general edema cerebral transitorio, a veces sangrado); los homocigotos APOE e4 tienen la tasa más alta, por lo que se estudia el genotipo antes, y los anticoagulantes suman riesgo de sangrado.
Póngase a prueba
Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.
¿Cuál es el componente principal de los cuerpos de Lewy?
La alfa-sinucleína agregada.
¿Cómo altera la pérdida de dopamina los ganglios basales en el Parkinson?
La vía directa D1 pierde actividad y la vía indirecta D2 la gana, de modo que cae el impulso del tálamo hacia la corteza motora.
¿Qué complejo enzimático contiene la presenilina y por qué importa en el Alzheimer?
La gamma-secretasa; junto con la beta-secretasa corta la APP para formar beta-amiloide, por eso las variantes de PSEN1 y PSEN2 pueden causar Alzheimer familiar.
¿Portar APOE e4 significa que la persona desarrollará Alzheimer?
No. Aumenta el riesgo, más con dos copias, pero muchos portadores nunca desarrollan la enfermedad.
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Contenido educativo sobre cómo actúan los fármacos; no es una guía de prescripción ni reemplaza la indicación de un profesional de la salud. No incluye dosis.
Fuentes: Parkinson's disease: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2026); Alzheimer's disease: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2026); FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval (U.S. Food and Drug Administration, 2026).
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