Fluconazole

Mécanisme d'action

✂Lanostérol 14α-déméthylase (CYP51, l'enzyme fongique ERG11)Fluconazole

ⓘ La figure montre le fluconazole dans le site actif du CYP51 de la levure Saccharomyces cerevisiae, proche parente de l'enzyme de Candida.

Le fluconazole est un inhibiteur très sélectif de la lanostérol 14α-déméthylase fongique, l'enzyme à cytochrome P450 qui convertit le lanostérol en ergostérol. L'ergostérol vient à manquer et les 14α-méthylstérols s'accumulent, ce qui arrête la croissance fongique (fongistatique). L'enzyme humaine est beaucoup moins sensible. Dans le foie, le fluconazole inhibe fortement le CYP2C19 et modérément les CYP2C9 et CYP3A4, base de ses interactions.

1. Le fluconazole se lie au CYP51 fongique (lanostérol 14α-déméthylase)
2. Le lanostérol n'est plus transformé en ergostérol
3. Des 14α-méthylstérols toxiques s'accumulent dans la membrane
4. Candida cesse de croître (fongistatique)

Indications

• Candidose vaginale. Candidose vulvovaginale →
• Candidose oropharyngée et candidémie ou autres infections invasives à Candida. Candidose : buccale, œsophagienne et invasive →
• Candidose œsophagienne. Œsophagite infectieuse et médicamenteuse (Candida, HSV, CMV) →
• Méningite à cryptocoque, en consolidation et en entretien après l'induction (et suppression au long cours chez les personnes atteintes de sida). Méningite à cryptocoque →
• Prévention de la candidose chez les receveurs de greffe de moelle osseuse traités par chimiothérapie ou radiothérapie.

Effets indésirables

Fréquents

• Céphalées
• Nausées, douleurs abdominales et diarrhée
• Troubles du goût
• Élévation des enzymes hépatiques
• Éruption cutanée

Contre-indications

• Hypersensibilité au fluconazole (prudence en cas d'allergie à un autre azolé)
• Association à des médicaments allongeant le QT métabolisés par le CYP3A4 : érythromycine, pimozide, quinidine

Interactions principales

Warfarine

Le temps de prothrombine augmente et des saignements sont survenus ; l'INR est surveillé de près.

Sulfamides hypoglycémiants (glibenclamide, glipizide, tolbutamide)

Concentrations plus élevées et hypoglycémie ; la glycémie est surveillée.

Phénytoïne

Les concentrations de phénytoïne augmentent ; on les dose.

Ciclosporine et tacrolimus

Les concentrations augmentent ; on surveille les dosages et la créatinine.

Statines métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2C9 (atorvastatine, simvastatine, fluvastatine)

Risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.

Fentanyl, alfentanil et méthadone

Élimination ralentie ; risque de dépression respiratoire.

Rifampicine

Diminue l'exposition au fluconazole.

Surveillance

• Bilan hépatique, surtout en cas de traitement prolongé
• Fonction rénale, qui détermine la dose
• ECG et électrolytes chez les patients ayant des facteurs de risque d'allongement du QT
• INR, glycémie ou dosages médicamenteux en cas d'association à un médicament qui interagit

Administration et sécurité

• Les formes orale et intraveineuse donnent une exposition similaire : on passe à la voie orale dès que le patient peut avaler.
• La dose dépend de la fonction rénale : vérifier la clairance de la créatinine actuelle avant de préparer chaque prescription.
• Avant la première dose, revoir toute la liste des médicaments à la recherche de warfarine, sulfamides hypoglycémiants, médicaments allongeant le QT et immunosuppresseurs.
• Prélever cultures et autres échantillons avant de commencer si possible, sans retarder le traitement.

Grossesse et allaitement

Évité sauf dans les infections graves ou menaçant le pronostic vital : de fortes doses pendant la majeure partie du premier trimestre ont provoqué un ensemble caractéristique de malformations, et même des doses uniques faibles comportent un signal de risque incertain.

Soins infirmiers

• Enseigner les signes d'atteinte hépatique (peau ou yeux jaunes, urines foncées, fatigue, douleurs abdominales) et la nécessité de les signaler.
• Une nouvelle éruption pendant le traitement est signalée rapidement : les réactions exfoliatives peuvent être graves.
• Chez les patients diabétiques sous sulfamides hypoglycémiants, surveiller l'hypoglycémie ; sous warfarine, les ecchymoses ou saignements.
• Des vertiges ou des convulsions peuvent survenir : prudence pour la conduite ou l'utilisation de machines.

Pharmacocinétique

Absorption

Biodisponibilité orale supérieure à 90 % : les voies orale et intraveineuse donnent des concentrations similaires.

Distribution

Faible liaison aux protéines ; se répartit dans l'eau corporelle et atteint dans le LCS environ la moitié ou plus des concentrations plasmatiques.

Élimination

Environ 80 % est éliminé inchangé dans les urines ; la dose est réduite en cas d'insuffisance rénale et l'hémodialyse l'élimine.

Demi-vie

Environ 30 heures chez l'adulte à fonction rénale normale.

Testez-vous

Réfléchissez à la réponse, puis touchez la question pour la voir.

Médicaments apparentés

• Itraconazole
• Voriconazole
• Amphotéricine B
• Clotrimazole

Maladies liées

• Candidose vulvovaginale
• Candidose : buccale, œsophagienne et invasive
• Œsophagite infectieuse et médicamenteuse (Candida, HSV, CMV)
• Méningite à cryptocoque

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Contenu pédagogique sur le mode d'action des médicaments ; ce n'est pas un guide de prescription et il ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé. Aucune posologie n'est indiquée.

Sources: DailyMed - FLUCONAZOLE tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); Fluconazole: MedlinePlus Drug Information (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2018).

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