Lesão hepática induzida por medicamentos

O que é

Lesão hepática causada por medicamentos com ou sem prescrição, remédios fitoterápicos ou suplementos alimentares. Pode imitar quase qualquer doença hepática, desde elevações leves de enzimas até colestase ou insuficiência hepática aguda. A intoxicação por paracetamol (acetaminofeno) é a forma clássica dose-dependente; a maioria dos outros casos é idiossincrática.

Quem afeta

Uma das principais causas de insuficiência hepática aguda em muitos países. Na América Latina, antituberculosos, antibióticos (amoxicilina-clavulanato), anti-inflamatórios não esteroides e produtos fitoterápicos e para emagrecer são culpados frequentes; a rede latino-americana de DILI (lesão hepática induzida por medicamentos) reúne esses casos.

Causas

• Intrínseca (previsível, dose-dependente): intoxicação por paracetamol
• Idiossincrática (imprevisível, não relacionada à dose): amoxicilina-clavulanato, isoniazida e outros antituberculosos, nitrofurantoína, valproato, fenitoína, metotrexato, amiodarona, estatinas
• Fitoterápicos e suplementos alimentares, incluindo esteroides anabolizantes e produtos para emagrecer
• Lesão imunomediada, às vezes com exantema e eosinofilia (DRESS)

Fatores de risco

• Uso de álcool e desnutrição (paracetamol, isoniazida)
• Idade avançada (isoniazida, amoxicilina-clavulanato) e sexo feminino para alguns medicamentos
• Doença hepática preexistente, HIV ou hepatite viral
• Variantes genéticas (acetiladores lentos, tipos de HLA)
• Vários medicamentos hepatotóxicos ao mesmo tempo

Fisiopatologia

O medicamento ou um metabólito reativo, muitas vezes formado pelas enzimas do citocromo P450, lesa diretamente os hepatócitos ou desencadeia uma resposta imune. Na intoxicação por paracetamol, a glutationa se esgota e o metabólito tóxico NAPQI causa necrose centrolobular. A lesão pode atingir os hepatócitos (hepatocelular), o fluxo biliar (colestática) ou ambos (mista).

Classificação

• Hepatocelular: predomínio da elevação da ALT (razão R ≥5)
• Colestática: predomínio da elevação da FA (R ≤2)
• Mista (R entre 2 e 5)
• Intrínseca versus idiossincrática

Sintomas e sinais

• Muitas vezes nenhum; apenas enzimas hepáticas elevadas no monitoramento
• Fadiga, náuseas, perda de apetite e desconforto no abdome superior direito
• Icterícia e urina escura
• Coceira e fezes claras nas formas colestáticas
• Febre, exantema e eosinofilia nas reações de hipersensibilidade

Diagnóstico

Clínico

Diagnóstico de exclusão: cronologia detalhada de todos os medicamentos, fitoterápicos e suplementos usados nos últimos meses, com início da lesão tipicamente dias a meses após o começo do uso. A melhora após a suspensão (dechallenge) apoia o diagnóstico; escores como o RUCAM estimam a causalidade.

Exames

ALT, AST, FA, bilirrubina, INR e albumina; a razão R define o padrão. Excluir hepatites virais (A, B, C, E), hepatite autoimune, álcool e outras causas. Nível sérico de paracetamol quando a intoxicação é possível. Contagem de eosinófilos. Biópsia apenas nos casos duvidosos.

Imagem

Ultrassonografia para excluir obstrução biliar, lesões focais e causas vasculares como Budd-Chiari; colangiorressonância na lesão colestática quando a obstrução ainda é possível.

Diagnóstico diferencial

• Hepatite viral aguda
• Hepatite autoimune
• Hepatite relacionada ao álcool
• Obstrução biliar (coledocolitíase, tumor)
• Hepatite isquêmica e síndrome de Budd-Chiari

Objetivo do tratamento

Identificar e suspender precocemente o agente responsável, administrar antídoto específico quando existir, reconhecer a tempo a insuficiência hepática aguda e evitar nova exposição.

Tratamento

Fase aguda

Suspender o medicamento ou produto suspeito é a medida principal. A intoxicação por paracetamol é tratada com urgência com N-acetilcisteína; casos graves com encefalopatia ou coagulopatia precisam de terapia intensiva.

Clínico

Tratamento de suporte e alívio dos sintomas; corticosteroides são considerados na lesão por hipersensibilidade ou semelhante à autoimune; L-carnitina na toxicidade por valproato. Os esquemas antituberculosos são reintroduzidos de forma escalonada sob orientação de especialista.

Acompanhamento

Exames hepáticos basais e periódicos para medicamentos de risco conhecido (isoniazida, metotrexato, alguns antirretrovirais); educação de enfermagem sobre sintomas precoces; INR, glicemia e estado mental nos casos graves.

Cirúrgico

Transplante hepático de urgência na insuficiência hepática aguda que preenche critérios de transplante.

Complicações

• Insuficiência hepática aguda
• Colestase prolongada e síndrome do desaparecimento dos ductos biliares
• Lesão hepática crônica e fibrose com exposição continuada
• Reações cutâneas graves (DRESS, síndrome de Stevens-Johnson) nas formas de hipersensibilidade

Prognóstico

A maioria dos pacientes se recupera em semanas a meses após a suspensão do medicamento. A icterícia com lesão hepatocelular implica risco de cerca de 10% de óbito ou transplante (lei de Hy). A reexposição ao mesmo medicamento pode causar lesão mais rápida e mais grave.

Prevenção

• Verificar os exames hepáticos antes e durante o tratamento com medicamentos de alto risco
• Evitar combinações desnecessárias de medicamentos hepatotóxicos e álcool
• Perguntar sobre fitoterápicos e suplementos em toda história medicamentosa
• Registrar o agente responsável como alergia para evitar nova exposição

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Conexões

Informação educativa, não é aconselhamento médico. Diante de um sintoma, consulte um profissional de saúde.

Fontes: Drug-induced liver injury: MedlinePlus Medical Encyclopedia (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2024).

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