Terapia antifúngica: biología de los hongos y dianas de los fármacos
Los hongos son células muy parecidas a las nuestras, así que los antifúngicos apuntan a lo poco que difiere: el ergosterol de la membrana y la pared.
Los hongos son eucariotas, de modo que casi toda su maquinaria se parece a la de las células humanas, y eso dificulta encontrar fármacos selectivos. Los antifúngicos aprovechan tres diferencias principales: los hongos usan ergosterol en lugar de colesterol en su membrana, tienen una pared rígida de glucano y quitina, y algunos convierten la citosina en fluorouracilo. Cada clase ataca una de ellas, y la diana explica tanto su espectro como su toxicidad.
Por qué es difícil diseñar antifúngicos
Las bacterias son procariotas, con ribosomas y paredes muy distintos de los nuestros. Los hongos comparten con nosotros el tipo de ribosoma, el núcleo y muchas enzimas. Solo unas pocas dianas son esenciales para el hongo y a la vez ausentes o distintas en las células humanas. Esto explica que haya pocas clases de antifúngicos, que varias sean tóxicas y que las infecciones fúngicas invasoras sigan teniendo alta mortalidad, sobre todo en personas con neutropenia, trasplantes, VIH o estancias en cuidados intensivos.
La membrana: el ergosterol y su vía
- Polienos: anfotericina B se une a los esteroles de membrana, la vuelve permeable y es fungicida; tiene un espectro muy amplio. Las formulaciones lipídicas reducen, pero no eliminan, la toxicidad renal.
- Azoles: los imidazoles (clotrimazol, miconazol, ketoconazol) y los triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol) inhiben la 14-alfa-desmetilasa; se acumulan esteroles intermedios tóxicos y se agota el ergosterol.
- Alilaminas: terbinafina bloquea la escualeno epoxidasa, antes en la misma vía, y se concentra en piel y uñas.
La pared celular
La pared fúngica es una malla de glucanos, quitina y manoproteínas que evita que la célula estalle. Las equinocandinas (caspofungina, micafungina, rezafungina) inhiben el complejo glucano sintasa, y la pared se debilita. Las células humanas no tienen esa pared, por lo que las equinocandinas están entre los antifúngicos mejor tolerados. Son activas contra Candida y Aspergillus, pero no contra Cryptococcus. Ibrexafungerp es un fármaco oral que también inhibe la glucano sintasa.
Ácidos nucleicos y otras dianas
La flucitosina entra en las células fúngicas por una permeasa de citosina y se desamina a fluorouracilo, que altera la síntesis de ARN y ADN. Las células humanas carecen de citosina desaminasa, lo que le da selectividad. Sola selecciona resistencia pronto, por lo que se combina, clásicamente con anfotericina B en la meningitis criptocócica. La griseofulvina altera los microtúbulos fúngicos y se usa en algunas infecciones por dermatofitos.
Espectro y resistencia
- Candida krusei es intrínsecamente resistente a fluconazol, y muchos aislados de C. glabrata tienen sensibilidad reducida.
- La resistencia a los azoles surge por cambios en el gen diana (ERG11), sobreproducción de la diana o bombas de eflujo que expulsan el azol.
- La resistencia a las equinocandinas se origina en mutaciones en las subunidades de la glucano sintasa (genes FKS).
- Candida auris suele ser multirresistente y se disemina en los hospitales.
- La anfotericina B cubre las micosis endémicas que importan en América Latina, como la histoplasmosis y la paracoccidioidomicosis; el itraconazol se usa en formas más leves y como mantenimiento.
La toxicidad sigue a la diana
- Anfotericina B: reacciones a la infusión (fiebre, escalofríos), lesión renal y potasio bajo; su ficha técnica advierte verificar el nombre del producto y la dosis antes de cada infusión, porque las formulaciones difieren.
- Azoles: lesión hepática, prolongación del QT y muchas interacciones por inhibición de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 (warfarina, tacrolimus, algunas estatinas); se evitan en el embarazo salvo infección grave.
- Equinocandinas: pocos efectos adversos; sobre todo reacciones a la infusión y alteraciones de las pruebas hepáticas.
- Flucitosina: supresión de la médula ósea, sobre todo con mala función renal.
Póngase a prueba
Piense la respuesta y toque la pregunta para verla.
¿Por qué las equinocandinas causan pocos efectos adversos en humanos?
Inhiben la síntesis de beta-1,3-D-glucano en la pared fúngica, y las células humanas no tienen pared celular.
¿Por qué son tan frecuentes las interacciones con los antifúngicos azólicos?
Los azoles inhiben una enzima CYP fúngica, pero también enzimas CYP humanas como CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y elevan los niveles de muchos otros fármacos.
¿Qué hace selectiva a la flucitosina para los hongos y por qué se combina con otros fármacos?
Los hongos tienen citosina desaminasa, que la convierte en fluorouracilo; las células humanas no. Sola selecciona resistencia rápidamente.
¿Qué especie de Candida es intrínsecamente resistente a fluconazol?
Candida krusei.
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Contenido educativo sobre cómo actúan los fármacos; no es una guía de prescripción ni reemplaza la indicación de un profesional de la salud. No incluye dosis.
Fuentes: DailyMed - AMPHOTERICIN B injection, powder, lyophilized, for solution (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); DailyMed - FLUCONAZOLE tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); DailyMed - CASPOFUNGIN ACETATE injection, powder, lyophilized, for solution (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026).
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