Resistencia a los fármacos contra el cáncer
Por qué los tumores dejan de responder: bombas de eflujo, mutaciones de la diana, vías alternativas, reparación del ADN y evasión de la apoptosis.
La mayoría de las muertes por cáncer avanzado se deben a tumores que ya no responden al tratamiento. La resistencia puede existir desde el inicio (intrínseca) o aparecer durante el tratamiento (adquirida), cuando unas pocas células resistentes sobreviven y vuelven a crecer. Entender el mecanismo orienta la siguiente decisión: cambiar de familia, combinar fármacos o volver a estudiar el tumor.
Mecanismos frente a los citotóxicos
- Eflujo: la glicoproteína P y transportadores ABC afines expulsan antraciclinas, alcaloides de la vinca, taxanos y etopósido
- Menor captación o activación: por ejemplo, menor activación de profármacos antimetabolitos
- Mayor inactivación: las células aumentan sistemas enzimáticos detoxificadores que neutralizan platinos y alquilantes
- Cambio de diana: más dihidrofolato reductasa (metotrexato) o topoisomerasa alterada
- Mejor reparación del ADN tras el daño por platinos y alquilantes
- Evasión de la apoptosis: pérdida de la función de p53 o exceso de proteínas antiapoptóticas
Mecanismos con terapias dirigidas
Las terapias dirigidas bloquean una proteína que impulsa el tumor, por eso son vulnerables a cambios pequeños. El Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. describe dos rutas principales: la proteína diana muta y el fármaco ya no se une, o el cáncer encuentra otra forma de crecer que no depende de la diana. Ejemplos conocidos son la mutación T790M de EGFR en el cáncer de pulmón y la mutación T315I de BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica, cada una respondida con un inhibidor más nuevo diseñado para el sitio cambiado.
Resistencia a la hormonoterapia
Los cánceres de mama tratados con tamoxifeno o inhibidores de aromatasa pueden adquirir mutaciones del receptor de estrógeno o usar en su lugar vías de factores de crecimiento. Los cánceres de próstata en privación androgénica pueden amplificar el receptor de andrógenos o fabricar sus propios andrógenos; la abiraterona (bloquea la síntesis de andrógenos) y la enzalutamida (bloquea el receptor) actúan sobre esas vías de escape.
Estrategias contra la resistencia
- Combinar desde el inicio fármacos con mecanismos distintos
- Estudiar biomarcadores del tumor y repetirlos (en tejido o en sangre) cuando progresa
- Inhibidores de nueva generación dirigidos a mutaciones de resistencia conocidas
- Añadir inmunoterapia o terapias dirigidas a la quimioterapia
- Mantener la intensidad planificada cuando es posible, ya que el tratamiento insuficiente favorece a los clones resistentes que sobreviven
Póngase a prueba
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¿Qué es la multirresistencia en el cáncer y qué transportador es su causa clásica?
La resistencia simultánea a varios citotóxicos sin relación estructural; la causa clásica es la glicoproteína P (ABCB1/MDR1), que los expulsa de la célula.
¿Cuáles son las dos formas principales en que un tumor escapa de una terapia dirigida?
Una mutación de la diana que impide la unión del fármaco y la activación de una vía de crecimiento alternativa que no necesita la diana.
¿Por qué a veces se vuelve a estudiar un tumor que progresa?
Para hallar el nuevo mecanismo de resistencia (como una mutación de la diana), que puede tratarse con otro fármaco.
¿Cómo puede escapar el cáncer de próstata de la privación androgénica?
Amplificando o mutando el receptor de andrógenos, o fabricando sus propios andrógenos; la abiraterona y la enzalutamida actúan contra esas vías.
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Contenido educativo sobre cómo actúan los fármacos; no es una guía de prescripción ni reemplaza la indicación de un profesional de la salud. No incluye dosis.
Fuentes: Targeted Therapy to Treat Cancer (National Cancer Institute (NCI), 2026); Biomarker Testing for Cancer Treatment (National Cancer Institute (NCI), 2024).
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