Agentes alquilantes
Fármacos reativos que fixam grupos alquila no DNA e ligam suas fitas entre si, de modo que uma célula em divisão não consegue mais copiar nem ler seus genes.
O que são
A família mais antiga de fármacos antineoplásicos: mostardas nitrogenadas (ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana, clorambucila, bendamustina), um alquilsulfonato (bussulfano), nitrosoureias (carmustina, lomustina) e fármacos metilantes (temozolomida, dacarbazina, procarbazina). Tratam leucemias, linfomas, mieloma, tumores cerebrais e muitos tumores sólidos, e alguns são usados para preparar pacientes para transplantes de células-tronco.
Mecanismo de ação
Cada fármaco, diretamente ou após ativação, forma um eletrófilo altamente reativo que se liga covalentemente a sítios ricos em elétrons do DNA, sobretudo o N7 da guanina. Os fármacos bifuncionais (mostardas, nitrosoureias, bussulfano) ligam-se duas vezes e fazem ligações cruzadas entre as duas fitas; os metilantes adicionam um único grupo metila, muitas vezes no O6 da guanina. O DNA danificado não pode ser copiado nem transcrito, e a célula morre por apoptose. Agem em todas as fases do ciclo celular, mas as células em divisão são as mais atingidas, por isso sofrem a medula óssea, a mucosa intestinal, os folículos pilosos e as gônadas.
Alvo: DNA (N7 e O6 da guanina)
Fármacos desta classe
- CiclofosfamidaPró-fármaco (mostarda nitrogenada) ativado no fígado. Liga as fitas do DNA em linfomas, leucemias e câncer de mama…DNA (N7 da guanina), com ligações cruzadas feitas pela mostarda de fosforamida
- IfosfamidaParente da ciclofosfamida que é sempre administrada com mesna. Seus metabólitos podem causar sangramento vesical…DNA (N7 da guanina), com ligações cruzadas pela mostarda de ifosfamida
- BussulfanoAlquilsulfonato que destrói a medula óssea antes de um transplante de células-tronco. Pode causar convulsões, doença…DNA (N7 da guanina), com ligações cruzadas feitas pelo alquilsulfonato
- CarmustinaNitrosoureia que penetra no encéfalo. Sua mielossupressão é tardia e cumulativa, e pode causar fibrose pulmonar até…DNA (guanina), alquilado e com ligações cruzadas; proteínas carbamoiladas
- TemozolomidaFármaco metilante oral que se converte sozinho em MTIC e chega ao cérebro. Com radioterapia, é o fármaco padrão para o…DNA (O6 e N7 da guanina), metilado pelo MTIC
- BendamustinaMostarda nitrogenada com anel semelhante a purina, administrada por via intravenosa na leucemia linfocítica crônica e…DNA, com ligações cruzadas entre as fitas
- ClorambucilaMostarda nitrogenada oral de ação lenta, historicamente o fármaco clássico da leucemia linfocítica crônica; ainda…DNA (N7 da guanina), com ligações cruzadas pela mostarda
- DacarbazinaTriazeno intravenoso que o fígado converte no agente metilante MTIC. Usada no melanoma metastático e em esquemas para…DNA (guanina), metilado pelo MTIC
- MelfalanaMostarda de fenilalanina para o mieloma múltiplo, oral ou intravenosa (doses altas antes de transplante autólogo). A…DNA (N7 da guanina), com ligações cruzadas pela mostarda
- ProcarbazinaFármaco metilante oral para linfoma de Hodgkin e tumores cerebrais. Inibidor fraco da MAO com reação tipo dissulfiram…DNA (metilado pelos metabólitos ativados da procarbazina)
- LomustinaNitrosureia oral para tumores cerebrais. Uma dose cobre um ciclo longo: erros de dispensação causaram superdosagens…DNA e RNA alquilados; proteínas carbamoiladas
Outros da classe
- mecloretamina (clormetina)
- tiotepa
- treossulfano
- trabectedina
Teste seus conhecimentos
Pense na resposta e toque na pergunta para vê-la.
Qual base e qual átomo do DNA a maioria dos agentes alquilantes ataca?
A guanina, principalmente na posição N7 (os metilantes também no O6).
Por que os alquilantes bifuncionais matam células com mais eficácia que os de um só braço?
Ligam-se duas vezes e fazem ligações cruzadas entre as duas fitas do DNA, o que impede a separação das fitas para a cópia e a transcrição.
Quais agentes alquilantes são escolhidos para tumores cerebrais, e por quê?
As nitrosoureias (carmustina, lomustina) e a temozolomida: são lipossolúveis e atravessam a barreira hematoencefálica.
Que risco a longo prazo todos os agentes alquilantes compartilham?
Segundos cânceres, sobretudo mielodisplasia e leucemia mieloide aguda, além de infertilidade.
Conteúdo educacional sobre como os fármacos agem; não é um guia de prescrição nem substitui a orientação de um profissional de saúde. Não inclui doses.
Fontes: DailyMed - CYCLOPHOSPHAMIDE injection, powder, for solution (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); DailyMed - TEMOZOLOMIDE capsule (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); ATCDDD - ATC/DDD Index (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2026).
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