Toxicidade por isoniazida

O que é

Toxicidade da isoniazida, fármaco de primeira linha contra a tuberculose. A superdosagem aguda produz a tríade clássica de convulsões que não respondem aos anticonvulsivantes habituais, acidose metabólica com ânion gap elevado e coma. O tratamento prolongado pode, em vez disso, causar lesão hepática (hepatite medicamentosa) e neuropatia periférica.

Quem afeta

A tuberculose continua sendo um problema de saúde pública na Colômbia, e a isoniazida é amplamente usada para a doença ativa e para o tratamento preventivo de contatos e de pessoas vivendo com HIV, de modo que há comprimidos em muitos lares. A intoxicação aguda ocorre na superdosagem intencional (historicamente descrita em comunidades indígenas da América do Norte) e na ingestão acidental por crianças; a hepatotoxicidade é muito mais comum que a superdosagem.

Causas

• Superdosagem intencional
• Ingestão acidental por uma criança em um lar com alguém em tratamento para tuberculose
• Erro de dosagem
• Tratamento crônico que causa hepatotoxicidade ou neuropatia

Fatores de risco

• Acesso a medicamentos para tuberculose em casa
• Depressão ou autolesão prévia
• Para a hepatotoxicidade: idade avançada, consumo de álcool, hepatite B ou C crônica, HIV, gestação e puerpério, associação com rifampicina
• Fenótipo acetilador lento (neuropatia e algumas lesões hepáticas)
• Desnutrição, diabetes, consumo de álcool e gestação (neuropatia sem piridoxina)

Fisiopatologia

A isoniazida esgota a vitamina B6 ativa (piridoxal 5'-fosfato) ao inibir a piridoxina fosfoquinase e ao ligar o piridoxal fosfato em complexos inativos. O piridoxal fosfato é o cofator da descarboxilase do ácido glutâmico, que produz GABA; com menos GABA, o cérebro fica hiperexcitável e as convulsões resistem aos benzodiazepínicos, que precisam de GABA para agir. As convulsões repetidas produzem acidose lática, e a isoniazida também bloqueia a conversão do lactato. A hepatotoxicidade decorre de metabólitos reativos de hidrazina.

Classificação

• Superdosagem aguda: convulsões, acidose metabólica, coma
• Toxicidade crônica: hepatite medicamentosa
• Toxicidade crônica: neuropatia periférica (sensitiva) por deficiência de B6
• Outras: lúpus induzido por fármacos, anemia sideroblástica, interações que elevam os níveis de fenitoína e carbamazepina

Sintomas e sinais

• Náuseas, vômitos, fala arrastada e tontura entre 30 minutos e 2 horas após a superdosagem
• Convulsões tônico-clônicas generalizadas recorrentes
• Respiração rápida e profunda pela acidose
• Coma
• Crônica: perda de apetite, icterícia, urina escura e dor no quadrante superior direito (hepatite)
• Crônica: formigamento e queimação nas mãos e nos pés (neuropatia)

Diagnóstico

Clínico

Suspeitar diante de qualquer convulsão refratária em pessoa com acesso a medicamentos para tuberculose; perguntar sobre familiares em tratamento. O diagnóstico é clínico; os níveis de isoniazida não estão disponíveis rapidamente.

Exames

Gasometria com ânion gap e lactato; glicemia; creatinoquinase (rabdomiólise); eletrólitos; enzimas hepáticas e bilirrubina; níveis de paracetamol e salicilato na superdosagem intencional.

Imagem

TC de crânio se houver trauma craniano ou dúvida sobre outra causa das convulsões.

Diagnóstico diferencial

• Estado de mal epiléptico por epilepsia ou doença cerebral estrutural
• Outras convulsões tóxicas (antidepressivos tricíclicos, bupropiona, teofilina, cocaína)
• Hipoglicemia
• Convulsões por abstinência de álcool ou de benzodiazepínicos
• Intoxicação por álcoois tóxicos com acidose de ânion gap elevado

Objetivo do tratamento

Interromper as convulsões repondo a vitamina B6, corrigir a acidose e proteger a via aérea; no tratamento crônico, detectar precocemente a lesão hepática e suspender o fármaco.

Tratamento

Fase aguda

A piridoxina (vitamina B6) intravenosa é o antídoto específico e deve ser administrada sem esperar confirmação, junto com benzodiazepínicos, que agem melhor quando o GABA é restabelecido. Proteção da via aérea e oxigênio.

Clínico

Bicarbonato de sódio para a acidose grave que persiste após o controle das convulsões; carvão ativado apenas quando a via aérea estiver segura e a ingestão for recente; fluidos para a rabdomiólise.

Procedimento

Hemodiálise nos casos graves com acidose ou convulsões refratárias apesar do antídoto, ou com insuficiência renal.

Acompanhamento

Durante o tratamento da tuberculose: provas hepáticas basais e periódicas nos pacientes de risco e orientação para relatar sintomas de hepatite. A suplementação de piridoxina previne a neuropatia nos grupos de risco. Enfermagem: precauções contra convulsões, aspirador à beira do leito, tratamento diretamente observado.

Conservador

Suspender a isoniazida se surgir hepatite; o esquema contra a tuberculose é refeito pela equipe responsável.

Complicações

• Estado de mal epiléptico e lesão cerebral hipóxica
• Pneumonia aspirativa
• Rabdomiólise e lesão renal aguda
• Hepatite medicamentosa fulminante
• Neuropatia periférica persistente

Prognóstico

Com piridoxina imediata e tratamento de suporte, a maioria das intoxicações agudas se recupera sem sequelas; a demora pode levar a morte ou lesão cerebral por convulsões prolongadas. A hepatite medicamentosa geralmente se resolve quando a isoniazida é suspensa cedo, mas os casos graves podem evoluir para insuficiência hepática.

Prevenção

• Armazenamento seguro dos medicamentos para tuberculose, quantidades limitadas para pessoas em risco, piridoxina para pacientes de risco e monitorização de hepatite durante o tratamento

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Conexões

Informação educativa, não é aconselhamento médico. Diante de um sintoma, consulte um profissional de saúde.

Fontes: Seizures following Intoxication with a Common Antituberculosis Drug (Case Reports in Pediatrics (PubMed Central), 2019).

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