Febre familiar do Mediterrâneo e outras síndromes autoinflamatórias hereditárias

O que é

A febre familiar do Mediterrâneo (FFM) é a síndrome autoinflamatória hereditária (de febre periódica) mais comum. Causa crises recorrentes de febre com serosite (peritonite, pleurite), artrite ou exantema, que duram de um a três dias, com recuperação completa entre elas. Sua complicação mais grave é a amiloidose AA renal, que a colchicina diária previne. Síndromes monogênicas relacionadas são a TRAPS, as síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e a síndrome de hiper-IgD (deficiência de mevalonato quinase).

Quem afeta

Mais frequente em populações armênias, turcas, árabes e judaicas (especialmente sefarditas), nas quais afeta cerca de 1 em 200 a 1.000 pessoas. É rara na América Latina, mas a Colômbia tem grandes comunidades de ascendência libanesa, síria e palestina, sobretudo na costa caribenha, nas quais deve ser considerada. Cerca de 90% dos pacientes têm a primeira crise antes dos 20 anos.

Causas

• FFM: mutações no gene MEFV (cromossomo 16), que codifica a pirina; geralmente autossômica recessiva
• TRAPS: mutações em TNFRSF1A (receptor 1 do TNF); autossômica dominante
• CAPS: mutações em NLRP3 (criopirina); autossômica dominante
• Síndrome de hiper-IgD (deficiência de mevalonato quinase): mutações em MVK; autossômica recessiva

Fatores de risco

• Ascendência mediterrânea ou do Oriente Médio
• História familiar de febres periódicas ou amiloidose
• Consanguinidade
• Para amiloidose: ausência ou irregularidade da colchicina, homozigose M694V, sexo masculino e genótipo SAA1 alfa/alfa
• Desencadeantes das crises: estresse, frio, exercício intenso, menstruação, infecções

Fisiopatologia

A pirina normalmente contém o inflamassoma. A pirina mutante permite ativação excessiva do inflamassoma em neutrófilos e monócitos, liberando grandes quantidades de interleucina-1 beta, que provoca febre e inflamação rica em neutrófilos das serosas, da sinóvia e da pele. Picos repetidos da proteína amiloide A sérica de fase aguda podem depositar-se como amiloide AA nos rins, no intestino e em outros órgãos. A colchicina bloqueia os microtúbulos dos neutrófilos e atenua essa cascata.

Classificação

• FFM: crises de 12 a 72 horas com serosite, artrite e exantema semelhante a erisipela
• TRAPS: crises frequentemente com mais de uma semana, dor muscular migratória com exantema vermelho sobrejacente, edema periorbitário
• CAPS (síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio, síndrome de Muckle-Wells, NOMID/CINCA): exantema urticariforme induzido pelo frio, surdez, meningite crônica na forma grave
• Síndrome de hiper-IgD (deficiência de mevalonato quinase): início na infância precoce, crises de 3 a 7 dias com aumento dos linfonodos, frequentemente desencadeadas por vacinas
• PFAPA (febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite): a febre periódica mais comum em crianças, sem padrão de herança simples

Sintomas e sinais

• Crises de febre que duram de 1 a 3 dias e se repetem em intervalos irregulares
• Dor abdominal intensa com defesa (peritonite estéril), a característica mais comum
• Dor torácica pleurítica unilateral
• Artrite de uma grande articulação do membro inferior (joelho, tornozelo, quadril)
• Placa vermelha e dolorosa semelhante a erisipela na canela, no tornozelo ou no dorso do pé
• Dor muscular após esforço, edema escrotal em meninos

Diagnóstico

Clínico

O diagnóstico é clínico, baseado em crises febris curtas e recorrentes com serosite, artrite ou o exantema típico, saúde normal entre as crises, origem étnica e história familiar (critérios de Tel-Hashomer ou de Livneh). A melhora com uma prova terapêutica de colchicina apoia o diagnóstico.

Exames

Durante as crises: leucocitose, elevação de PCR, VHS, fibrinogênio e amiloide A sérica, que se normalizam entre as crises (elevação persistente sugere doença não controlada). O teste genético para mutações de MEFV confirma o diagnóstico; painéis gênicos para TNFRSF1A, NLRP3 e MVK quando o padrão se ajusta a outra síndrome; ácido mevalônico urinário nas crises para a síndrome de hiper-IgD. Exame de urina para proteinúria em todas as consultas; biópsia retal, de gordura ou renal se houver suspeita de amiloidose.

Imagem

Não são necessários para o diagnóstico. A ultrassonografia ou a TC de abdome durante uma crise pode mostrar pouco líquido livre e ajuda a excluir apendicite e outras causas cirúrgicas; a radiografia de tórax pode mostrar pequeno derrame pleural.

Diagnóstico diferencial

• Apendicite aguda e outros abdomes cirúrgicos (muitos pacientes com FFM são submetidos a apendicectomia desnecessária)
• Infecções recorrentes, incluindo malária e brucelose
• Outras febres periódicas: TRAPS, CAPS, síndrome de hiper-IgD, PFAPA
• Doença de Still do adulto e artrite idiopática juvenil sistêmica
• Doença de Behçet e doença inflamatória intestinal
• Porfiria aguda intermitente (dor abdominal recorrente)

Objetivo do tratamento

Prevenir as crises e, sobretudo, prevenir a amiloidose AA com tratamento diário por toda a vida que mantenha os marcadores inflamatórios normais entre as crises.

Tratamento

Clínico

A colchicina tomada todos os dias por toda a vida é a base do tratamento da FFM: previne a maioria das crises e protege contra a amiloidose; é mantida na gestação e na amamentação.

Clínico

FFM resistente ou intolerante à colchicina: bloqueadores da interleucina-1 (anacinra, canaquinumabe ou rilonacepte) associados à dose máxima tolerada de colchicina.

Fase aguda

Crises: AINEs, repouso e hidratação; a colchicina não interrompe uma crise já em curso, e reconhecer a FFM evita cirurgias abdominais desnecessárias.

Clínico

Outras síndromes: os bloqueadores da interleucina-1 são o tratamento de escolha nas CAPS e são eficazes na TRAPS e na síndrome de hiper-IgD; cursos curtos de glicocorticoides podem ajudar nas crises da TRAPS.

Acompanhamento

Monitoramento: proteína na urina, creatinina e marcadores inflamatórios entre as crises, adesão e efeitos adversos da colchicina (diarreia, interações com fármacos como macrolídeos e algumas estatinas) e crescimento nas crianças.

Complicações

• Amiloidose AA com síndrome nefrótica e insuficiência renal
• Aderências peritoneais e obstrução intestinal
• Infertilidade
• Atraso do crescimento em crianças
• Vasculite associada (vasculite por IgA, poliarterite nodosa)

Prognóstico

Com colchicina regular, a maioria dos pacientes leva uma vida normal e a amiloidose é em grande parte prevenida. Sem tratamento, ou com má adesão, a amiloidose pode levar à insuficiência renal, que historicamente foi a principal causa de morte.

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Conexões

Informação educativa, não é aconselhamento médico. Diante de um sintoma, consulte um profissional de saúde.

Fontes: Familial Mediterranean fever: MedlinePlus Genetics (MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine), 2026); Familial Mediterranean Fever - Symptoms, Causes, Treatment | NORD (National Organization for Rare Disorders (NORD), 2026).

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