Neutropenia e agranulocitose induzida por medicamentos

O que é

Neutropenia é uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) abaixo da faixa normal, geralmente menor que 1500 células/µL em adultos; é grave abaixo de 500/µL. Agranulocitose é a ausência quase total de neutrófilos, mais frequentemente uma reação idiossincrásica a um medicamento não quimioterápico, e é uma emergência médica pelo risco de infecção fulminante.

Quem afeta

A quimioterapia é a causa mais comum de neutropenia em geral. A agranulocitose idiossincrásica induzida por medicamentos é rara, afeta com mais frequência idosos e mulheres e geralmente começa entre as primeiras semanas e três meses de um novo medicamento. Na América Latina, incluindo a Colômbia, a dipirona (metamizol), um analgésico vendido amplamente sem restrição, é uma causa clássica, ao lado dos antitireoidianos e da clozapina. Algumas pessoas de ascendência africana ou do Oriente Médio têm uma contagem levemente baixa, inofensiva e por toda a vida (contagem de neutrófilos associada ao fenótipo Duffy nulo).

Causas

• Medicamentos não quimioterápicos: antitireoidianos (tiamazol/metimazol, propiltiouracila), clozapina, dipirona (metamizol), sulfonamidas e sulfassalazina, alguns betalactâmicos, carbamazepina, ticlopidina, dapsona
• Quimioterapia citotóxica e imunossupressores (supressão medular previsível e dose-dependente)
• Infecções: virais (EBV, HIV, hepatites, dengue), sepse grave, tuberculose, febre tifoide, malária e leishmaniose
• Nutricionais: deficiência de vitamina B12, folato ou cobre
• Falência ou infiltração medular: anemia aplástica, leucemia, mielodisplasia, câncer metastático
• Destruição imune: neutropenia autoimune, lúpus, síndrome de Felty (artrite reumatoide com esplenomegalia), leucemia de linfócitos grandes granulares
• Formas congênitas: neutropenia congênita grave e neutropenia cíclica (mutações de ELANE)

Fatores de risco

• Início de um medicamento de alto risco nos três meses anteriores
• Idade avançada e sexo feminino
• Reação prévia ao mesmo medicamento (a reexposição pode causar recidiva rápida)
• Insuficiência renal, que eleva os níveis do medicamento
• Doença autoimune ou esplenomegalia

Fisiopatologia

Os neutrófilos vivem apenas horas no sangue, por isso qualquer queda da produção medular ou aumento da destruição aparece rapidamente. Os medicamentos agem de duas formas: alguns atuam como haptenos na superfície do neutrófilo e desencadeiam anticorpos que destroem as células maduras em poucos dias, enquanto outros, ou seus metabólitos reativos, são diretamente tóxicos para os precursores mieloides após semanas de uso. Sem neutrófilos, o organismo não consegue conter bactérias e fungos da boca, do intestino e da pele; o pus e a inflamação local diminuem, e as infecções se espalham com poucos sinais além da febre. O risco de infecção aumenta muito abaixo de 500/µL e é máximo abaixo de 100/µL.

Classificação

• Leve: CAN 1000–1500/µL
• Moderada: CAN 500–1000/µL
• Grave: CAN abaixo de 500/µL
• Agranulocitose: CAN abaixo de 100–500/µL, geralmente induzida por medicamentos
• Pelo mecanismo: produção reduzida, destruição periférica ou redistribuição (marginação, sequestro esplênico)

Sintomas e sinais

• Muitas vezes sem sintomas até surgir uma infecção
• Febre alta súbita, calafrios e mal-estar
• Dor de garganta intensa, dor ao engolir e úlceras na boca
• Inflamação gengival e infecções recorrentes da pele ou perianais
• Pneumonia ou sepse nos casos graves

Diagnóstico

Clínico

Suspeite em qualquer paciente febril que use um medicamento de alto risco. Pergunte sobre todos os medicamentos iniciados nos últimos meses, incluindo analgésicos de venda livre, e procure úlceras orais, faringite e infecções cutâneas e perianais. Pacientes neutropênicos podem ter pneumonia com poucos achados na radiografia de tórax e infecção sem pus.

Exames

Hemograma completo com contagem diferencial para calcular a CAN, e esfregaço de sangue. Hemoculturas e urocultura antes dos antibióticos quando há febre. Repetir as contagens após a suspensão do medicamento. Se a causa não estiver clara: níveis de vitamina B12, folato e cobre, sorologias para HIV e hepatites, anticorpos antinucleares, e aspirado e biópsia de medula óssea (nas reações a medicamentos, a medula tipicamente mostra ausência de células mieloides maduras com precursores iniciais preservados).

Imagem

Radiografia ou TC de tórax e outros exames de imagem orientados pelo local suspeito de infecção; ultrassonografia abdominal para esplenomegalia.

Diagnóstico diferencial

• Neutropenia (febril) induzida por quimioterapia
• Anemia aplástica
• Leucemia aguda ou síndrome mielodisplásica
• Infecção viral ou bacteriana grave com neutropenia transitória
• Neutropenia associada ao fenótipo Duffy nulo (neutropenia étnica benigna)
• Hiperesplenismo e síndrome de Felty

Objetivo do tratamento

Remover a causa, tratar a infecção rapidamente e proteger o paciente até que a contagem de neutrófilos se recupere.

Tratamento

Fase aguda

Suspender imediatamente o medicamento suspeito e não reiniciá-lo nem usar medicamentos da mesma classe; registrar a reação como alergia.

Fase aguda

A febre com neutropenia grave é tratada como emergência: culturas e, em seguida, antibióticos intravenosos empíricos de amplo espectro na primeira hora, com antifúngicos se a febre persistir.

Clínico

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode encurtar a recuperação na agranulocitose grave; tratar causas de base, como deficiência vitamínica ou doença autoimune.

Acompanhamento

As contagens geralmente se recuperam uma a três semanas após a suspensão do medicamento. A clozapina exige monitoramento regular da CAN por protocolo; pacientes em uso de antitireoidianos são orientados a suspender o medicamento e fazer um hemograma se surgirem febre ou dor de garganta.

Acompanhamento

Cuidados de enfermagem: precauções para neutropenia com higiene rigorosa das mãos, evitar temperatura retal e enemas, inspeção diária da boca, da pele e dos locais de cateter, higiene oral, sinais vitais frequentes e comunicação precoce de qualquer febre.

Complicações

• Sepse e choque séptico
• Pneumonia, infecções faríngeas e cervicais profundas
• Abscesso perianal e enterocolite neutropênica
• Infecção fúngica invasiva na neutropenia prolongada
• Morte, relatada em até cerca de um em cada cinco casos de agranulocitose induzida por medicamentos

Prognóstico

A agranulocitose induzida por medicamentos geralmente se reverte por completo quando o medicamento é suspenso e as infecções são tratadas precocemente; a mortalidade é maior em idosos, com insuficiência renal ou choque séptico. As formas congênitas e por falência medular dependem da doença de base.

Prevenção

• Evitar o uso desnecessário de medicamentos de alto risco, como a dipirona
• Orientar pacientes em uso de antitireoidianos ou clozapina a relatar febre ou dor de garganta imediatamente
• Monitoramento programado do hemograma onde os protocolos o exigirem
• Nunca reexpor um paciente a um medicamento que causou agranulocitose

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Conexões

Informação educativa, não é aconselhamento médico. Diante de um sintoma, consulte um profissional de saúde.

Fontes: Agranulocytosis (MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine), 2026); Acute Iatrogenic Agranulocytosis: A Rare and Dire Case of an Adverse Drug Reaction to Be Aware (Case Reports in Hematology (PubMed Central), 2020).

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