İlaç metabolizması ve sitokrom P450
Karaciğer ve bağırsağın ilaçları kimyasal olarak nasıl değiştirdiği, kimi ilaçların diğerlerini neden hızlandırıp yavaşlattığı ve ön ilaçların aktivasyonu.
İlaç metabolizması yağda çözünen molekülleri vücudun atabileceği formlara dönüştürür. Çoğunlukla karaciğerde ve bağırsak duvarında, iki genel basamakta gerçekleşir. İlk basamağın büyük bölümünü sitokrom P450 (CYP) enzimleri yapar; pek çok ilaç etkileşimi ve yanıttaki genetik farklılıklar da burada başlar.
Faz I ve faz II
Metabolitler genellikle daha az aktif ve suda daha çok çözünürdür, ancak her zaman değil: bazıları aktiftir (kodeinden morfin), bazıları toksiktir (normalde glutatyonla nötralize edilen reaktif parasetamol metaboliti), bazıları ise asıl ilaçtır (ön ilaçlar). Faz II konjugatları genellikle inaktiftir ve idrar veya safrayla ayrılır.
- Faz I: oksidasyon (CYP, flavin monooksijenazlar), redüksiyon, hidroliz (esterazlar)
- Faz II: glukuronidasyon (UGT), sülfasyon, asetilasyon (NAT2), glutatyon konjugasyonu, metilasyon (TPMT)
Başlıca CYP enzimleri ve örnekler
- CYP3A4/5: ilaçların en büyük payı, karaciğerde ve bağırsak duvarında; simvastatin, atorvastatin, pek çok kalsiyum kanal blokeri, siklosporin
- CYP2D6: kodein ve tramadol (aktivasyon), pek çok antidepresan ve metoprolol gibi beta blokerler
- CYP2C9: S-varfarin, fenitoin, pek çok NSAİİ
- CYP2C19: klopidogrel (aktivasyon), omeprazol ve diğer PPI'lar
- CYP1A2: teofilin, tizanidin, kafein
İnhibisyon ve indüksiyon
İnhibitör enzim için yarışır veya enzimi bloke eder, böylece substrat birikir; indükleyici enzim üretimini artırır, böylece substrat daha hızlı temizlenir ve etkisini yitirebilir. İndüksiyon, indükleyici kesildikten sonra da yavaş kaybolur; bu nedenle diğer ilacın düzeyleri daha sonra yükselebilir.
- Güçlü CYP3A inhibitörleri: klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir; greyfurt suyu başlıca bağırsaktaki CYP3A4'e etki eder
- Güçlü CYP2D6 inhibitörleri: fluoksetin, paroksetin
- CYP1A2 inhibitörleri: siprofloksasin, fluvoksamin
- Güçlü indükleyiciler: rifampisin, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron (St John's wort)
Ön ilaçlar ve klinik sonuçlar
İlaç bir ön ilaç olduğunda, aktive edici enzimin inhibe edilmesi veya eksikliği etkiyi artırmak yerine azaltır. Klopidogrel ürün bilgisi, iki adet fonksiyon kaybı yapan CYP2C19 aleli taşıyan kişilerin daha az aktif metabolit oluşturduğu konusunda uyarır ve antiplatelet etkisini azalttıkları için omeprazol veya esomeprazolden kaçınılmasını önerir. Varfarinde CYP inhibitörleri INR'yi yükseltebilir, indükleyiciler ise düşürebilir.
Kendinizi sınayın
Cevabı düşünün, sonra görmek için soruya dokunun.
Faz I ve faz II metabolizma arasındaki temel fark nedir?
Faz I reaktif bir grup ekler veya açığa çıkarır (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz); faz II glukuronid gibi büyük, polar bir molekül bağlayarak atılımı kolaylaştırır.
Rifampisin neden çoğunlukla diğer ilaçların etkisini azaltır ve bu etki neden yavaş başlar?
Güçlü bir indükleyicidir: CYP enzim miktarını artırır, bunun birikmesi zaman alır; bu nedenle diğer substratlar günler ile haftalar içinde daha hızlı temizlenir.
Omeprazol ve esomeprazol klopidogrelin etkisini neden azaltır?
Klopidogrel başlıca CYP2C19 ile aktive edilen bir ön ilaçtır; bu PPI'lar CYP2C19'u inhibe eder, böylece daha az aktif metabolit oluşur.
Varfarinin daha güçlü formunu hangi CYP enzimi metabolize eder?
CYP2C9 S-varfarini metabolize eder; bu nedenle CYP2C9 inhibitörleri veya fonksiyonu azalmış varyantlar INR'yi yükseltebilir.
İlişkili gruplar
- Statinler
- K vitamini antagonistleri
- Antiplatelet ilaçlar
- Proton pompası inhibitörleri (PPİ)
- Opioidler ve antagonistleri
Örnek ilaçlar
- Varfarin
- Klopidogrel
- Omeprazol
- Simvastatin
- Atorvastatin
- Kodein
- Rifampisin
- Karbamazepin
- Fenitoin
- Klaritromisin
- İtrakonazol
- Ketokonazol
- Ritonavir
- Fluoksetin
- Paroksetin
- Teofilin
- Enalapril
- Sülfasalazin
- Parasetamol
İlaçların nasıl etki ettiğine dair eğitim amaçlı içeriktir; reçete rehberi değildir ve bir sağlık profesyonelinin önerisinin yerini tutmaz. Doz bilgisi içermez.
Kaynaklar: For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems (U.S. Food and Drug Administration, 2026); DailyMed - CLOPIDOGREL BISULFATE tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); DailyMed - WARFARIN SODIUM tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); Grapefruit Juice and Some Drugs Don't Mix (U.S. Food and Drug Administration, 2026).
Bir hata mı buldunuz?Topluluk için sürekli geliştiriyoruz. Neyin yanlış olduğunu bize yazın, ekibimiz inceleyecek.Hata bildir
Temsili modeldir, yalnızca eğitim amaçlıdır.