Metabolismo de fármacos e citocromo P450
Como o fígado e o intestino transformam quimicamente os fármacos, por que alguns aceleram ou retardam outros e como os pró-fármacos precisam ser ativados.
O metabolismo de fármacos transforma moléculas lipossolúveis em formas que o organismo consegue excretar. Ocorre sobretudo no fígado e na parede intestinal, em duas grandes etapas. As enzimas do citocromo P450 (CYP) fazem grande parte da primeira etapa, e é nelas que começam muitas interações medicamentosas e diferenças genéticas de resposta.
Fase I e fase II
Os metabólitos costumam ser menos ativos e mais hidrossolúveis, mas nem sempre: alguns são ativos (a morfina a partir da codeína), alguns são tóxicos (o metabólito reativo do paracetamol, normalmente neutralizado pela glutationa) e alguns são o verdadeiro fármaco (pró-fármacos). Os conjugados de fase II em geral são inativos e saem pela urina ou pela bile.
- Fase I: oxidação (CYP, flavina monoxigenases), redução, hidrólise (esterases)
- Fase II: glicuronidação (UGT), sulfatação, acetilação (NAT2), conjugação com glutationa, metilação (TPMT)
As principais enzimas CYP, com exemplos
- CYP3A4/5: a maior parcela dos fármacos, no fígado e na parede intestinal; sinvastatina, atorvastatina, muitos bloqueadores dos canais de cálcio, ciclosporina
- CYP2D6: codeína e tramadol (ativação), muitos antidepressivos e betabloqueadores como o metoprolol
- CYP2C9: S-varfarina, fenitoína, muitos AINEs
- CYP2C19: clopidogrel (ativação), omeprazol e outros IBPs
- CYP1A2: teofilina, tizanidina, cafeína
Inibição e indução
Um inibidor compete pela enzima ou a bloqueia, de modo que o substrato se acumula; um indutor aumenta a produção da enzima, de modo que o substrato é depurado mais rápido e pode deixar de funcionar. A indução também desaparece lentamente após a suspensão do indutor, por isso os níveis do outro fármaco podem subir mais tarde.
- Inibidores potentes do CYP3A: claritromicina, itraconazol, cetoconazol, ritonavir; o suco de toranja age principalmente sobre o CYP3A4 intestinal
- Inibidores potentes do CYP2D6: fluoxetina, paroxetina
- Inibidores do CYP1A2: ciprofloxacino, fluvoxamina
- Indutores potentes: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão (hipérico)
Pró-fármacos e consequências clínicas
Quando o fármaco é um pró-fármaco, inibir a enzima ativadora, ou não tê-la, reduz o efeito em vez de aumentá-lo. A bula do clopidogrel adverte que pessoas com dois alelos de perda de função do CYP2C19 formam menos metabólito ativo e aconselha evitar o omeprazol ou o esomeprazol, pois reduzem seu efeito antiplaquetário. Para a varfarina, os inibidores do CYP podem elevar o INR e os indutores podem reduzi-lo.
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Qual é a principal diferença entre o metabolismo de fase I e o de fase II?
A fase I adiciona ou expõe um grupo reativo (oxidação, redução, hidrólise); a fase II liga uma molécula polar grande, como o glicuronídeo, facilitando a excreção.
Por que a rifampicina muitas vezes reduz o efeito de outros fármacos, e por que o início é gradual?
É um indutor potente: aumenta a quantidade de enzima CYP, o que leva tempo para se acumular, de modo que outros substratos são depurados mais rápido ao longo de dias a semanas.
Por que o omeprazol e o esomeprazol reduzem o efeito do clopidogrel?
O clopidogrel é um pró-fármaco ativado principalmente pelo CYP2C19; esses IBPs inibem o CYP2C19, então se forma menos metabólito ativo.
Qual enzima CYP metaboliza a forma mais potente da varfarina?
O CYP2C9 metaboliza a S-varfarina, por isso inibidores do CYP2C9 ou variantes de função reduzida podem elevar o INR.
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Conteúdo educacional sobre como os fármacos agem; não é um guia de prescrição nem substitui a orientação de um profissional de saúde. Não inclui doses.
Fontes: For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems (U.S. Food and Drug Administration, 2026); DailyMed - CLOPIDOGREL BISULFATE tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); DailyMed - WARFARIN SODIUM tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); Grapefruit Juice and Some Drugs Don't Mix (U.S. Food and Drug Administration, 2026).
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