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Métabolisme des médicaments et cytochrome P450

Comment le foie et l'intestin transforment les médicaments, pourquoi certains accélèrent ou ralentissent d'autres, et comment les prodrogues sont activées.

Mis à jour

Le métabolisme des médicaments transforme les molécules liposolubles en formes que l'organisme peut excréter. Il se déroule surtout dans le foie et la paroi intestinale, en deux grandes étapes. Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) assurent une grande partie de la première étape, et c'est là que commencent de nombreuses interactions médicamenteuses et différences génétiques de réponse.

Phase I et phase II

Les métabolites sont généralement moins actifs et plus hydrosolubles, mais pas toujours : certains sont actifs (la morphine issue de la codéine), certains sont toxiques (le métabolite réactif du paracétamol, normalement neutralisé par le glutathion), et certains sont le véritable médicament (prodrogues). Les conjugués de phase II sont généralement inactifs et sont éliminés dans les urines ou la bile.

  • Phase I : oxydation (CYP, mono-oxygénases à flavine), réduction, hydrolyse (estérases)
  • Phase II : glucuronoconjugaison (UGT), sulfoconjugaison, acétylation (NAT2), conjugaison au glutathion, méthylation (TPMT)

Les principales enzymes CYP, avec des exemples

  • CYP3A4/5 : la plus grande part des médicaments, dans le foie et la paroi intestinale ; simvastatine, atorvastatine, nombreux inhibiteurs calciques, ciclosporine
  • CYP2D6 : codéine et tramadol (activation), nombreux antidépresseurs et bêtabloquants comme le métoprolol
  • CYP2C9 : S-warfarine, phénytoïne, nombreux AINS
  • CYP2C19 : clopidogrel (activation), oméprazole et autres IPP
  • CYP1A2 : théophylline, tizanidine, caféine

Inhibition et induction

Un inhibiteur entre en compétition avec l'enzyme ou la bloque, si bien que le substrat s'accumule ; un inducteur augmente la production de l'enzyme, si bien que le substrat est éliminé plus vite et peut cesser d'agir. L'induction disparaît aussi lentement après l'arrêt de l'inducteur : les taux de l'autre médicament peuvent donc augmenter plus tard.

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, ritonavir ; le jus de pamplemousse agit surtout sur le CYP3A4 intestinal
  • Inhibiteurs puissants du CYP2D6 : fluoxétine, paroxétine
  • Inhibiteurs du CYP1A2 : ciprofloxacine, fluvoxamine
  • Inducteurs puissants : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis

Prodrogues et conséquences cliniques

Quand le médicament est une prodrogue, l'inhibition ou l'absence de l'enzyme d'activation diminue l'effet au lieu de l'augmenter. La notice du clopidogrel avertit que les personnes porteuses de deux allèles CYP2C19 à perte de fonction forment moins de métabolite actif, et conseille d'éviter l'oméprazole ou l'ésoméprazole, qui réduisent son effet antiplaquettaire. Pour la warfarine, les inhibiteurs des CYP peuvent augmenter l'INR et les inducteurs le diminuer.

Testez-vous

Réfléchissez à la réponse, puis touchez la question pour la voir.

Quelle est la principale différence entre le métabolisme de phase I et celui de phase II ?

La phase I ajoute ou démasque un groupe réactif (oxydation, réduction, hydrolyse) ; la phase II fixe une grosse molécule polaire comme le glucuronide, ce qui facilite l'excrétion.

Pourquoi la rifampicine diminue-t-elle souvent l'effet d'autres médicaments, et pourquoi l'effet est-il progressif ?

C'est un inducteur puissant : elle augmente la quantité d'enzyme CYP, ce qui prend du temps ; les autres substrats sont donc éliminés plus vite en quelques jours à quelques semaines.

Pourquoi l'oméprazole et l'ésoméprazole réduisent-ils l'effet du clopidogrel ?

Le clopidogrel est une prodrogue activée principalement par le CYP2C19 ; ces IPP inhibent le CYP2C19, si bien que moins de métabolite actif se forme.

Quelle enzyme CYP métabolise la forme la plus puissante de la warfarine ?

Le CYP2C9 métabolise la S-warfarine : les inhibiteurs du CYP2C9 ou les variants à fonction réduite peuvent donc augmenter l'INR.

Classes liées

Exemples de médicaments

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Contenu pédagogique sur le mode d'action des médicaments ; ce n'est pas un guide de prescription et il ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé. Aucune posologie n'est indiquée.

Sources: For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems (U.S. Food and Drug Administration, 2026); DailyMed - CLOPIDOGREL BISULFATE tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); DailyMed - WARFARIN SODIUM tablet (DailyMed (U.S. National Library of Medicine), 2026); Grapefruit Juice and Some Drugs Don't Mix (U.S. Food and Drug Administration, 2026).

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